Afaf ould khesal

TROUBLES DE L’HÉMOSTASE

 

Disorders Haemostasis – إضطرابات اإلرقاء الدموي

I-INTRODUCTION :

  • L’Hémostase est l’ensemble des mécanismes physiologiques qui assurent la prévention des saignements et l’arrêt des hémorragies en cas de rupture de la continuité de la paroi vasculaire.
  • À l’état normal, il existe un équilibre entre les phénomènes contribuant à la formation du caillot sanguin d’une part, et ceux qui permettent sa dissolution, d’autre part on parle d’«équilibre hémostatique».
  • L’Équilibre Hémostatique est assuré grâce à la participation des paramètres suivants :
Endothélium Vasculaire Plaquettes Sanguines Facteurs Plasmatiques de la (Coagulation / Fibrinolyse)

 Toute altération de l’un de ces paramètres perturbe et génère des Hémorragies ou un état d’Hypercoagulabilité.

  • L’Hémostase se déroule en deux phases, globalement en 03 temps étroitement intriqués :
  • Phase de formation du caillot sanguin
  1. Hémostase Primaire : temps vasculo-plaquettaire, qui aboutit à la formation du Clou Plaquettaire ou Thrombus blanc.
  2. Hémostase Secondaire : temps de la coagulation, qui aboutit à

la formation du Caillot de Fibrine ou Thrombus Rouge.

  • Phase de dissolution du caillot sanguin
3- Fibrinolyse : temps de reperméation vasculaire, qui assure la Lyse du caillot une fois l’arrêt du saignement obtenu et limite la

généralisation du processus de coagulation.

 Elle peut être spontanée ou le plus souvent secondaire à une brèche vasculaire.

II-PHYSIOLOGIE DE L’HÉMOSTASE :

1)Hémostase Primaire :

But : l’obturation de la brèche vasculaire la formation du Clou Plaquettaire = «Thrombus Blanc».

Le temps vasculo-plaquettaire : met en jeu :

Le Vaisseau (Vasoconstriction) Les Plaquettes Sanguines La Force Hémodynamique

 Le Vaisseau : est constitué par :

Une Intima (Endothélium + Sous-Endothélium) Une Média Une Adventice

L’Endothélium : N’EST PAS Thrombogène.

Il a des rôles fondamentaux dans le maintien de l’hémostase et de la fluidité du sang :

✔ Rôle anti-thrombotique : attribuable à des molécules spécifiques :

Les Facteurs de Relaxation Dérivé de l’Endothélium (EDRF) : représenté par l’Oxyde Nitrique (NO).

La Thrombomoduline1. Les molécules Héparine-like : Glycos-Amino-Glycanes (GAG).

Les Prostacyclines (PGI2). L’Antithrombine2 (AT III). Les activateurs du plasminogène (t-PA / Urokinase).

✔ Rôle dans la genèse du thrombus (Rôle Pro-coagulant) : les Ȼ endothéliales sécrètent au sous-endothélium :

Le facteur VON WILLEBRAND (VWF) : nécessaire à l’adhésion plaquettaire au sous-endothélium.

Le facteur tissulaire III (Thromboplastine).

L’Inhibiteur de l’Activateur du Plasminogène (PAI).

Le Sous-Endothélium : est TRÈS Thrombogène. Il est le lieu d’adhésion des plaquettes et d’activation de la coagulation.

Le temps vasculaire de l’hémostase associe une diminution du flux sanguin, Il consiste en une vasoconstriction réflexe immédiate mais transitoire des Vsx lésés sous l’action de différents médiateurs, dont l’Endothéline (ET).

1 Thrombomoduline (TM) : également connue sous le nom CD141 ou BDCA-3, est une protéine membranaire intégrale exprimée à la surface des cellules endothéliales. C’est un cofacteur de la thrombine.

2 Antithrombine (AT III) : fait partie des inhibiteurs de la coagulation  Un déficit en (AT III) prédispose aux thromboses.

Les Plaquettes Sanguines (Thrombocytes) :

Sont des éléments “Ȼaires” en forme de disque de 2-4 μ de diamètre, qui ne contiennent pas de noyau.

Elles sont produites dans la moelle osseuse à partir du Mégacaryoblaste.

Le Mégacaryocyte est le précurseur médullaire de la plaquette.

Le nombre normal de thrombocytes dans le sang est de 150 à 400 G/L.

Leur survie maximale est d’environ 10 jours.

Elles sont formées :

D’une membrane riche en : Phospholipides / Cholestérol / Calcium

Glycoprotéines (notamment GPIb-IX, GPIIb-IIIa). Récepteurs spécifiques1.

D’un réseau Ȼaire de microtubules et microfilaments : maintenant la forme discoïde de la plaquette au repos et permettant sa contraction.

 

D’un cytoplasme riche en granules :

⇒ Granules Denses ou Delta () : riches en Ca++, ATP, ADP et sérotonine.

⇒ Granules 𝛼 : contenant du facteur V (pro-accélérine), du

VWF, du fibrinogène et des facteurs spécifiquement plaquettaires (PF4, 𝛽-thromboglobuline).

⇒ Lysosomes.

D’un système tubulaire dense : lieu de synthèse des PG et de stockage du ca2+.

Temps plaquettaire :

 Adhésion aux structures sous-endothéliales par fixation du facteur (VW) au complexe glycoprotéique GPIb-IX. Cette adhésion provoque leur activation entraînant :

  • un changement de forme (métamorphose visqueuse sous l’effet de la Thrombine).
  • une expulsion du contenu des granules notamment de l’ADP (l’énergie) > Activation d’autres plaquettes & agrégation entre elles !

 Le Collagène et la Thrombine2 sont par ailleurs capables d’activer la voie de l’Acide Arachidonique, conduisant à la production de la Thromboxane3 (TXA2) qui possède une

action vasoconstrictrice & qui Induit elle-même l’agrégation et la sécrétion plaquettaires.

Forces Hémodynamiques :

L’adhésion des plaquettes à la paroi vasculaire dépend de la vitesse d’écoulement du sang à l’intérieur des vaisseaux et de la concentration des globules rouges et des plaquettes.

Il est important de noter que la coagulation fonctionne mal si l’hématocrite est abaissé (< 30%).

 

 

2)Hémostase Secondaire :

But : la transformation du fibrinogène (soluble) en

fibrine (insoluble) «Thrombus Rouge».

On a 13 Facteurs de Coagulation : synthétisés pour la plupart par le Foie, Ils sont divisés en :

Précurseurs pro-enzymes ou

Zymogènes

de sérine-protéases

Facteur II (2)  Prothrombine. Facteur VII (7)  Proconvertine.

Facteur IX (9)  Anti-hémophile B.

Facteur X (10)  Facteur Stuart. Facteur XI (11)  Facteur Rosenthal. Facteur XII (12)  Facteur Hageman.

Facteur XIII (13)  Facteur stabilisant la fibrine.

Cofacteurs Facteur VIII (8)  Anti-hémophile A. Facteur V (5)  Proaccélérine4.
Substrat Facteur I (1)  «La Fibrinogène» : protéine plasmatique, qui est absent dans le sérum.

Le Facteur Tissulaire : Facteur III (3)  Thromboplastine.  Le Calcium (Ca2+) : constituant le Facteur IV (4).

1 Exemples de Récepteurs spécifiques : R-VWF / R-fibrinogène / R-ADP / R-Adrénaline / R-Thrombine…

2 Thrombine : Enzyme, provenant de la prothrombine plasmatique, qui transforme le fibrinogène en fibrine et qui apparaît dans le sang au moment de la coagulation.

3 Thromboxanes : Sont des cytokines à effet vasoconstricteur. Elles engendrent une augmentation de la Pression Artérielle (PA). Elles activent aussi l’agrégation des plaquettes et aident à la coagulation sanguine et à la formation du thrombus.

4 Proaccélérine (Facteur V) : sa forme activée (Va) porte le numéro 6 = Facteur VI  Accélérine.

NOTE : les facteurs Vitamine K dépendants sont au nombre de 4 :

💡Astuce : 2 + 7 = 9 / 9K + K = 10

Facteur II (2) Facteur VII (7) Facteur IX (9) Facteur X (10)

On fait, la Vitamine K intervient au stade terminal de la synthèse de ces 4 facteurs de coagulation, en leur faisant acquérir la capacité de se complexer avec le Calcium (Ca2+) et les Phospholipides.

✖ En l’absence de vitamine K  le Foie libère des facteurs de coagulation anormaux et non fonctionnels appelés PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absence).

a)Activation (+) de la Coagulation : pour que l’activation enzymatique des facteurs de coagulation se déroule normalement, la présence de Calcium et de Phospholipides1 est nécessaire. On distingue 03 étapes :

La Thromboplastino- formation

IMPORTANT !

Le Facteur Xa d’origine Plaquettaire ou Tissulaire, est absorbé à la surface des PL en associant le cofacteur Va pour constituer un Complexe Enzymatique appelé la

«PROTHROMBINASE»

Attention : quand vous voyez un petit «a» derrière un facteur, c’est

qu’il est activé !

= La génération de la Prothrombinase par l’activation de deux voies :

 Voie Extrinsèque = Exogène (Tissulaire) : déclenchée par la Plasminogène (Facteur Tissulaire III), qui en coopération avec le facteur VIIa vont former le complexe principal d’activation de la coagulation, en activant le facteur X.

 Voie Intrinsèque = Endogène (Plasmatique) : déclenchée par l’activation du

facteur XII lors de contact sanguin avec les structures sous-endothéliales :

  • Le Facteur de Fitzerald = Kininogène de Haut Poids Moléculaire «KHPM».
  • La Facteur de Fletcher = Pré-Kallicréine «PK».

Le XIIa active lui-même le facteur IX en présence d’ions Ca2+.

Le IXa se fixe aux PL de la membrane plaquettaire à fin d’activer le facteur X. DONC : Le Complexe Prothrombinase = Facteur Xa + Cofacteur Va + Ca2+.

La Thrombino-formation = La transformation de la Prothrombine (Facteur II) en Thrombine (IIa) :

L’Activation de la Prothrombine se fait par le Complexe Prothrombinase.

La Fibrino-formation

= La transformation de Fibrinogène (Facteur I) en Fibrine (Insoluble) :

Dans un 1er temps, la Thrombine (IIa) provoque une hydrolyse partielle de la molécule de Fibrinogène avec formation de MONOMÈRES de fibrine.

Par la suite, les monomères de fibrine s’agrègent entre eux grâce à des liaisons non-covalentes  Formation de POLYMÈRES de fibrine FRAGILES.

*Le facteur XIIIa permet la stabilisation de la fibrine en se transformant les

liaisons hydrogènes fragiles en liaisons covalentes stables.

b-Inhibition (-) de la Coagulation : pour empêcher une coagulation exagérée, Il existe dans le plasma plusieurs systèmes anticoagulants physiologiques dont le rôle est de maintenir l’équilibre hémostatique en contenant les réactions pro-coagulantes à un niveau basal  Les principaux inhibiteurs sont :

TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) = Inhibiteur de la Voie du Facteur Tissulaire (-) principalement l’activation de la voie extrinsèque de la Coagulation.

(-) le complexe Facteur Tissulaire-VIIa au début de la Coagulation.

(-) le facteur Xa.

Antithrombine III (AT)

L’Activité de l’AT est multipliée par

l’Héparine !

(-) fortement les facteurs IIa / Xa. Astuce : Nokia Asha 210 (-) à moindre niveau, les facteurs IX / XI. Astuce :  911
La Protéine C

(+ Son Cofacteur S)

Dont la synthèse est Vitamine K dépendante (Zymogène de sérine-protéine).

(-) les facteurs Va / VIIIa par inactivation. Astuce : Cinq aout = 5/08

Tout déficit en inhibiteurs entraine un déséquilibre vers l’Hypercoagulabilité = Risque augmenté de Thromboses !

CONCEPTION MODERNE DE LA COAGULATION

1) Phase d’initiation de la coagulation :

 Facteur Tissulaire active (+) le facteur VII  Complexe FT-VIIa : active (+) les facteurs IX et X.

2) Phase d’amplification de la Thrombine :

 Une petite quantité de Thrombine active (+) certains facteurs (VIII / V / XI) et la plaquette.

3) Phase d’Explosion de la Thrombine :

 VIIIa + IXa forment un complexe à la surface des plaquettes activées  Ils activent (+) le X.

3)Fibrinolyse : C’est un processus physiologique, enzymatique assurant par l’action protéolytique de la Plasmine1 une dissolution des dépôts fibrineux constitués lors du processus de la coagulation.

*Ce système est également impliqué dans d’autres phénomènes biologiques comme :

L’Inflammation La Fonction des Macrophages La Réparation des Tissus
l’Ovulation & l’Implantation Embryonnaire dans l’Utérus Voire même la Métastatisation des Cancers

But : La reperméation des Vsx thrombosées / Maintenir la circulation fluide / Limiter l’extension d’un caillot.

Les Acteurs du Système Fibrinolytique : sont une cascade d’enzymes régulatrice de la formation de Plasmine :

Les Activateurs de la Fibrinolyse (+) Les Inhibiteurs de la Fibrinolyse (-)
(+) L’Activateur Tissulaire du Plasminogène (t-PA).

(+) L’Abbokinase = Urokinase (u-PA).

Action :

Ils entraînent la transformation du plasminogène (pro-enzyme ou zymogène) en un enzyme actif :

«la Plasmine».

En effet la Plasmine est un enzyme très puissant qui attaque non seulement la fibrine, mais aussi le fibrinogène, certains facteurs de coagulation et d’autres protéines et c’est pour cela qu’on ne la

retrouve pas à l’état normal.

S’opposant aux activateurs du Plasminogène :

(-)2Le PAI-1 = Inhibiteur de l’Activateur du Plasminogène 1 : représente l’inhibiteur rapide du t-PA et de l’u-PA.

(-)3Le PAI-2 = Inhibiteur de l’Activateur du Plasminogène 2 : représente l’inhibiteur principal de la fibrinolyse.

(-) L’HRGP (Histidin Rich Glucoprotein) : Inhibe la fixation du Plasminogène sur la fibrine.

Inhibiteurs de la Plasmine :

(-) L’𝜶2 Antiplasmine.

(-) Le TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor) : de la liaison plasminogène-fibrine.

La fibrinolyse génère d’abord des produits de dégradation = DD (appelés D-Dimères).

III-EXPLORATION BIOLOGIQUE :

Exploration de l’Hémostase Primaire  Numération Plaquettaire : taux de plaquettes est variable ( / Normal / ).

 Temps de Saignement (TS) : allongé.

 Mesure de la Résistance Capillaire.

 PFA (Platelet Function Analyzer) : Exploration fonctionnelle des plaquettes.

 Médullogramme : étude de la Thrombopoïèse.

 Dosage du Facteur VON WILLEBRAND : activité et immunologique.

Exploration de l’Hémostase Secondaire (Coagulation)  Temps de Quick (TQ) = Taux de Prothrombine (TP) + INR : Il explore : La voie extrinsèque de la coagulation. Il est remplacé par l’INR.

 INR (International Normalised Ratio) = [TQ malade/TQ témoin].

 Temps de Thromboplastine Partielle Activée (TCA) : Il explore : L’activité des facteurs impliqués dans la voie intrinsèque de la coagulation.

 Temps de Thrombine : explore la voie commune (Endogène / Exogène).

 Dosage du Fibrinogène :

Dosage des différents facteurs & des inhibiteurs de la coagulation.

Exploration de la Fibrinolyse

Attention !

Un temps de lyse des euglobines qui est à 30 min  le risque hémorragique

  • Mesure des Acteurs du Système Fibrinolytique :

– t-PA / u-PA / PAI-1 / PAI-2 / Antiplasmine…

  • Mesure des Produits de l’Activation de la Fibrinolyse : comme celle des

Produits de Dégradation de la Fibrine (PDF).

  • Test de VAN KAULLA = Temps de Lyse des Euglobines : mesure la fibrinolyse

globale, SUP à 3H (Normal) INF à 3H (indique l’ de la fibrinolyse).

IV-PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HÉMOSTASE :

A– LES SYNDROMES HÉMORRAGIQUES : Vasculaires / Plaquettaires / Plasmatiques.

B– LES ÉTATS D’HYPERCOAGULABILITÉ : Primaire / Secondaire.

1 La Plasmine : Enzyme protéolytique synthétisé par le Foie, Elle dégrade aussi bien la Fibrine que la Fibrinogène (Facteur I).

Elle peut dégrader les facteurs suivants : V / VIIIc / facteur de WILLBRAND (Transporteur du VIII).

2 Le PAI-1 : se trouve dans le plasma humain, dans les cellules endothéliales, hépatiques et dans les plaquettes.

3 Le PAI-2 : ne se trouve en général pas dans le plasma, sauf en cas de grossesse où il représente l’inhibiteur principal de la fibrinolyse.

A- LES SYNDROMES HÉMORRAGIQUES :

1-Les Syndromes Hémorragiques Vasculaires (Purpuras Vasculaire) :

Caractéristiques Générales Classification
  • Les petits vaisseaux sont touchés :

Éclatement des Capillaires, Artérioles…

  • Manifestations  : de petits ou moyens saignements sous forme de purpuras et de pétéchies.

Le temps de saignement (TS) est allongé.

Les tests de fragilité vasculaire sont positifs (+).

Les tests de coagulation et de la numération plaquettaire sont Normaux.

 TS allongé évoque un trouble d’hémostase primaire !

  • Les Purpuras Vasculaires Héréditaires.
  • Les Purpuras Vasculaires Acquis :

Purpura Sénile.

Purpura par carence en vitamine C.

Purpura du Syndrome de CUSHING et des malades sous corticoïdes.

Purpuras Infectieuses

Purpura Vasculaire Imunoallergique.

Purpuras Anaphylactoïde

2- Les Syndromes Hémorragiques Plaquettaires (Purpuras Plaquettaires) :

Les Thrombocytopénies (taux de plaquettes bas) Les Thrombocytopathies
  • Manifestations :

Diminution des plaquettes <100.000/mm3.

Des saignements spontanés se produisent au-dessous de

<20.000/mm3.

Saignements cutanés et hémorragies digestives (voir hémorragie intracérébrale).

TS allongé / TP (Temps de Quick) normal.

  • Mécanismes :

1- Diminution de la Production de la Moelle Osseuse par :

 Déficit ou Infiltration de la moelle Hématogène :

  • Anémie Aplasique.
  • Affections Myéloprolifératives.

 Diminution de la Fonction Hématopoïétique Médullaire :

  • Effet toxique au niveau médullaire.
  • Infections.

 Carence Nutritionnelle Thrombocytopoïèse non-effective :

  • carence en vitamines B12 et B9 (Anémie Mégaloblastique).

2- Augmentation de la Destruction ou de l’utilisation périphérique :

 Destruction par Mécanismes Immunes (AC Antiplaquettaires) :

  • Purpura Thrombopénique Idiopathique (PTI : maladie de WERLHOF).
  • Le Lupus Érythémateux Systémique.
  • La Leucémie Lymphoïde Chronique.
  • AC induits par des médicaments : TRT à la Quinine / les Sulfamides…

 Destructions NON Immunes (Consommation Excessive) :

* Micro-Angiopathies Thrombotiques :

  • Purpura Thrombotique Thrombopénique (PTT)1.
  • Syndrome Hémolytique Urémique2 (SHU).

* Coagulation Intravasculaire Disséminée (CIVD) :

Les thrombocytopénies et la perte des facteurs de la coagulation vont générer la production en excès de la Thrombine et la formation de thrombi dans les Vsx.

3- Troubles de Distribution (avec la séquestration des plaquettes) :

en cas de Splénomégalie avec Hypersplénisme qu’on retrouve dans :

  • L’Hypertension Portale de la Cirrhose du foie avancée.
  • Les Leucémies et les Lymphomes.
  • Manifestations :

Nombre normal de plaquettes.

Modification de la fonction plaquettaire.

  • Mécanismes :

1- L’Adhésion Plaquettaire Défectueuse (SSB = Syndrome de BERNARD–SOULIER) :

  • Transmission Autosomique Récessive.
  • Défaut primaire d’adhésion.
  • Il est due à un déficit quantitatif ou fonctionnel du complexe glycoprotéique GPIb-V-IX, qui est un récepteur du facteur WILLEBRAND (FVW) étant indispensable à l’hémostase primaire normale.

2- L’Agrégation Plaquettaire Défectueuse (TG = Thrombasthénie de GLANZMANN :

  • Transmission Autosomique Récessive.
  • liée à une anomalie quantitative ou qualitative du récepteur membranaire plaquettaire : GIIb-IIIa

 déficience de la fixation du fibrinogène.

3- Défauts d libération des facteurs plaquettaires Induite par les médicaments :

  • L’Aspirine : inhibition irréversible de la cyclo- oxygénase, risque de saignement 3-7 jours après l’arrêt de l’administration.
  • Les AINS : inhibition réversible de la cyclo- oxygénase pendant le traitement.
  • Pénicilline : doses élevées.

 Complications de l’Urémie :

± défauts d’adhésion et d’agrégation.

1 PTT : Caractérisé par une occlusion généralisée des artérioles et capillaires par des thrombus plaquettaires, due à un déficit en ADAMS 13 (Métaloprotéase responsable du clivage du facteur VAN WILLEBRAND).

2 SHU : Déclenchée par une infection gastro-intestinale a type E. Coli sécrétant la Shiga Toxine qui, absorbée dans la circulation systémique provoque les lésions de l’endothélium vasculaire avec agrégation plaquettaire.

3- Les Syndromes Hémorragiques Plasmatiques :

Acquises Congénitales
 Les Syndromes Hémorragiques par Carence en Vitamine K :

 Les causes de la carence en Vitamine K :

  • Déficit de synthèse (destruction de la flore bactérienne par les ATB difficilement absorbables).
  • Déficit d’absorption :

– Syndrome de la malabsorption des lipides / Ictère Mécanique.

  • Déficit d’Utilisation :
  • Maladies du Foie avec dépôts de Vitamines K.
  • Médicaments anti-vitamine K.

 Les Syndromes Hémorragiques des maladies du Foie :

Déficit de synthèse des facteurs de la coagulation.

Augmentation de la synthèse des inhibiteurs (-) des facteurs de coagulation : protéine C & S / AT-III.

Déficit en inhibiteurs de la fibrinolyse.

Augmentation des facteurs (+) la fibrinolyse.

 La maladie de «VON WILLEBRAND» :

Transmission Autosomique Dominante.

Défaut primaire d`adhésion plaquettaire.

Causée par un déficit en facteur VW.

Fibrinolyse et taux de plaquettes normaux.

TS et TCA allongés.

 L’Hémophilie A :

Transmission Récessive.

Liée au chromosome X.

Causée par un déficit en facteur VIII.

 L’Hémophilie B :

Transmission Récessive

Liée au chromosome X.

Causée par un déficit en facteur IX.

Relativement peu fréquente.

B- LES ÉTATS D’HYPERCOAGULABILITÉ :

1)Hypercoagulabilité Primaire (Congénitale) :

  • Déficit d’Activité Anticoagulante.
  • Résistance à la Protéine C activée (facteur V LEIDEN).
  • Déficit en Protéine C.

2)Hypercoagulabilité Secondaire (Acquise) :

 Thrombose Artérielle : Thrombus plaquettaire blanc + peu de fibrine. Induite par :

  • Lésions de l’endothélium artériel.
  • Augmentation de l’adhésion et de l’agrégation plaquettaires.

 Thrombose Veineuse : Thrombus rouge de fibrine formé d’érythrocytes + quelques plaquettes. Induite par :

  • Stase sanguine = ralentissement du flux sanguin au niveau veineux.
  • Accumulation des facteurs activés de la coagulation.
  • Déficit des inhibiteurs circulants induit la formation des thrombi.

V-CONCLUSION :

  • Diagno (+) : un déficit en facteurs de coagulation dans un Syndrome Hémorragique est corrigé par le plasma ‘’Sérum’’.
  1. L’Hémostase primaire.
  2. La coagulation plasmatique.
  3. La Fibrinolyse : existe en 2 types :
Primitive
  • TCA/ TQ (TP) /TT : 

– PDF : 

  • D-Dimères : 0
  • Plaquettes : Nrml.
  • Fac V et VIIIc : 
  • Test de KAULLA : 
2aire (CIVD++)
  • TCA/ TQ (TP) /TT : 

– PDF : +/- 

  • D-Dimères : 
  • Plaquettes : 
  • Fac V et VIIIc : 
  • Test de KAULLA : N/
  • Réaction cytolytique = une réaction tissulaire retardée.

OUF FIN ! (24/06/2019)