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LES MORPHINIQUES

A.Généralités :

Définition de la douleur :

La douleur est une sensation sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle. C’est une expérience subjective pluridimensionnelle. On distingue alors :

• • La dimension sensorielle nociceptive.
  • La dimension émotionnelle, affective.
  • La dimension cognitive : grande variabilité interindividuelle.

Palier de l’O.M.S :

• Le palier 1 : pour les douleurs légères à modérées, on donne des analgésiques non morphiniques : l’aspirine, le paracétamol et les AINS.
• Le palier 2 : pour les douleurs modérées à sévères, on donne des analgésiques morphiniques faibles : la codéine, le tramadol…
• Le palier 3 : pour les douleurs très intenses, on donne des analgésiques morphiniques forts : la morphine.

B.Classification des antalgiques :

Les antalgiques sont répartis en deux groupes principaux :

Antalgiques non opiacés :

• • Aspirine
  • AINS
  • Paracétamol
  • Néfopam

Antalgiques opiacés :

• • Faibles : Codéine, dextropropoxyphène, tramadol
  • Forts : Buprénorphine, nalbuphine, morphine, péthidine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone

L’opium est une substance qui est sécrétée par une plante que l’on appelle le pavot somnifère ou plus communément

« Pavot à opium ». Il contient une grande concentration d’alcaloïdes comme la morphine ou la codéine. Il était utilisé autrefois, en Chine, pour soigner la dysenterie.

C.Origine des opioïdes :

Les peptides opioïdes peuvent être distingués selon leur origine :

• Endogènes : s’ils sont sécrétés par l’individu qui les reçoit lui-même, comme l’Enképhaline, β- Endorphine, Dynorphine, qui dérivent des précurseurs proenképhaline, Proopiomélanocortine et Prodynorphine.
• Exogènes : s’ils ne le sont pas. Leur effet analgésique est lié à leur affinité pour des récepteurs destinés à fixer les opioïdes endogènes, propres à l’organisme. Ces récepteurs sont présents dans différentes zones notamment dans cerveau, la moelle épinière, le plexus nerveux du tractus gastro-intestinal et de lavessie.

D.Pharmacocinétique :

Les opioïdes endogènes cités ci-dessus (Enképhaline, β- Endorphine, Dynorphine) ne peuvent pas être utilisés sur le plan thérapeutique car leur nature peptidique ne leurs permets pas de traverser la barrière hémato-encéphalique.

• Modèle à 3 compartiments 

Quand une substance, à pharmacodynamie multicompartimentale, est administrée par perfusion IV, elle va se distribuer, d’abord, vers le compartiment central, puis sera distribuer vers les deux autres compartiments périphériques. Apres l’arrêt de la perfusion, la substance continue de se déplacer vers les compartiments périphériques jusqu’à ce qu’un équilibre soit atteint.

A noter que la durée de l’effet ne dépend pas de l’élimination mais de la redistribution.

• Durée d’action

Ne dépend pas de la t ½ d’élimination mais du volume de distribution (Vd).

Pour des doses plus importantes, le stockage dans les zones musculaires est saturé, seule l’élimination fera alors décroitre le taux de concentration de la molécule. La durée d’action sera plus importante dans ce cas.

• Liposolubilité

Conditionne la bonne diffusion du produit. Plus la liposolubilité est élevée, plus la diffusion est facile.

• • Fentanyl et Sufentanyl : grande liposolubilité.
  • Alfentanyl : liposolubilité intermédiaire.
  • Morphine et Rémifentanyl : moindre liposolubilité.
• Demi-vie opérationnelle (ou contextuelle)

Temps de décroissance de la [C] du compartiment central de 50%

après l’arrêt de la perfusion.

Permet de rendre compte de l’accumulation dans l’organisme et est

dépendant de la durée de perfusion.

• Rémifentanyl → 3 – 7 mn = peu d’accumulation
• Sufentanyl → 30 mn
• Alfentanyl → 1 heure
• Fentanyl → 262 mn = accumulationimportante
• La concentration de fentanyl décroît d’autant plus lentement que la perfusion a été longue.
• Moins net pour sufentanil et alfentanil
• Insignifiant pour le remifentanil

Alfentanyl : Vd plus petit que Sufentanyl → t½ plus courte → Phase de redistribution plus courte → Moins grande accumulation dans les muscles.

• Demi-vie d’élimination

Représente le temps d’élimination de la [C] de 50%. Elle est proportionnelle au volume de distribution et est Inversement proportionnelle à la clairance plasmatique.

A ne pas confondre avec la t½ opérationnelle !!

– Rémifentanyl → 5 – 12 mn – Sufentanyl → 164 mn

• Métabolisme

Ils vont subir une glucuroconjugaison au niveau du foie. Et donner :

• Métabolites actifs : morphine, phénopéridine
• Métabolites inactifs : fentanyl, alfentanyl, sufentanyl, rémifentanyl

• Elimination

L’élimination se fait par voie rénale. Il y a un risque d’accumulation des métabolites actifs. Pour la morphine, par exemple, on a accumulation du métabolite 6 GC, par conséquent il faut adapter les doses chez l’insuffisant rénal et contre-indiquer son administration en cas d’IR sévère.

Pas d’adaptation des doses de fentanyl en cas d’IR car les métabolites sont inactifs.

E.Mode d’action :

On distingue trois classes principales de récepteurs opioïdes: μ (mu),

κ (kappa), δ (delta). Tous appartiennent aux récepteurs couplés à une Prot G.

Une substance opioïde donnée peut interagir avec les trois récepteurs et se comporter différemment avec chacun d’eux. Pour cette raison, il peut exister des différences d’effets entre les différents opioïdes disponibles.

L’effet analgésique est basé sur des actions au niveau de la moelle épinière (inhibition de la conduction douloureuse) et du cerveau (atténuation de la propagation des influx, inhibition de la perception de la douleur).

L’attention et la capacité de concentration sont diminuées.

La stimulation des divers récepteurs est responsable des différents effets des opioïdes, et on aimerait, à terme, arriver à trouver des molécules de plus en plus spécifiques, stimulant seulement certains des récepteurs, pas ceux qui seraient responsables des effets indésirables les plus gênants (dépression respiratoire, dépendance, effets sur l’humeur…), tout en gardant l’effet antalgique.

• µ : analgésie supra spinale, dépression respiratoire, hypothermie, bradycardie, euphorie, myosis.
• κ : analgésie spinale, dépression respiratoire, sédation.
• δ : modulateur de l’activité µ.
• Σ : tachypnée, tachycardie, mydriase, nausée, hallucination.

F.Pharmacodynamie :

Voir tableau page 4.

La planche ci-contre démontre l’action stimulante ET inhibitrice des opioïdes.

G.Récapitulatif :