Aghiles Ad

LES ANTIDIABÉTIQUES ORAUX

A.Généralités :

Le diabète de type 2 résulte à la fois d’anomalies de la sécrétion de l’insuline par les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas et d’une résistance périphérique des tissus à l’action de l’insuline.

L’approche thérapeutique consiste à :

    • Stimuler la sécrétion de l’insuline.
    • Favoriser l’utilisation périphérique du glucose et diminuer sa production hépatique.
    • Réduire la résorption intestinale des hydrates de carbones.

L’objectif d’un traitement par les antidiabétiques est, en règle générale, d’obtenir un taux d’HbA1c inférieur à 7 %.

B.Familles thérapeutiques :

Plusieurs familles thérapeutiques existent:

  • Les biguanides. (Metformine)
  • Inhibiteurs des alpha-glucosidases.
  • Sulfamides hypoglycémiants.
  • Les glinides.
  • Les gliptines.
  • Deux agonistes du récepteur du GLP-1 injectables, l’Exénatide et le Liraglutide.

A noter que les deux membres de la famille des glitazones (rosiglitazone et pioglitazone) viennent tous les deux d’être retirés du marché, et qu’il n’existe donc plus de médicament appartenant à ce groupe d’insulino-sensible.

C.Cibles des ADO utilisées en thérapeutique :

L’action anti-hyperglycémiante des antidiabétiques peut être obtenue par :

BIGUANIDES(Metformine)

A.Généralités :

Indiqués en première intention dans le traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l’équilibre glycémique.

B.Mécanismes d’action :

Elle est anti-hyperglycémiante mais jamais hypoglycémiante. Elle réduit la glycémie basale et post prandiale en :

    • Diminuant la production hépatique du glucose. (inhibition de la néoglucogénèse et de la glycogénolyse)
    • Favorisant la capture et l’utilisation périphérique du glucose principalement au niveau musculaire en augmentant la sensibilité à l’insuline.
    • Retardant l’absorption intestinale du glucose.

C.Pharmacocinétique :

  • Biodisponibilité orale : 50 à 60% chez le sujet sain.
  • Aux posologies usuelles, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 24-48h.
  • Fixation aux protéines plasmatiques: négligeable.
  • La metformine n’est pas métabolisée.
  • Elle est éliminée sous forme active par la voie rénale (50 à 85 % en 24h). Son élimination est réduite en cas d’insuffisance rénale.
  • La posologie doit être ajustée en fonction des résultats de la glycémie 10-15 jr après le début du traitement, puis en fonction du taux d’HbA1c en cours de traitement.

D.Effets indésirables :

Troubles du métabolisme (très rares<1/10000) :

  • Diminution de l’absorption de la vitamine B12.
  • Acidose lactique : par inhibition de la néoglucogénèse hépatique et rénale (pas d’élimination des lactates en particulier au niveau hépatique), provoquent en même temps une surproduction de lactates par l’intestin. Se produit lorsqu’il y a accumulation des biguanides dans l’organisme favorisée par l’insuffisance rénale, hépatique, cardiaque, les situationsd’hypoxémie.

Elle nécessite une prise en charge hospitalière en urgence. (exceptionnelle mais mortelle dans 30-50 % des cas)

Troubles gastro-intestinaux (très fréquents>1/10) :

Essentiellement à l’instauration du traitement: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs, perte d’appétit.

Dépendants de la dose et augmentent au delà de 2g/24h. La dose maximale tolérée est de 3g/24h.

Autres troubles :

  • Réactions cutanées (très rares): érythème, prurit, urticaire.
  • Perturbations du goût (goûtmétallique).

E.Contre-indications :

  • Affection entraînant une hypoxie tissulaire. (insuffisance cardiaque, respiratoire…)
  • Insuffisance rénale.
  • Anesthésie générale ou affection intercurrente sévère avec risque de déshydratation.
  • Insuffisance hépato-cellulaire, alcoolisme.
  • Diabète de type 1.
  • Examen radiologique nécessitant l’injection de produits iodés du fait du risque d’insuffisance rénale et donc d’induction d’une acidose lactique
  • Allaitement, grossesse.

F.Interactions médicamenteuses :

    • Produits de contraste iodés : risque d’insuffisance rénale.
    • Alcool : risque d’insuffisance hépatique.
    • Danazol et progestatifs macrodosés : pour leurs effets diabétogènes.
    • Chlorpromazine à forte posologie : augmente la glycémie.
    • IEC : baisse de la glycémie.
    • Β2 sympathomimétiques, diurétiques et glucocorticoïdes : en raison de leurseffets hyperglycémiants.

G.Précautions d’emploi :

  • La tolérance gastro-intestinale est améliorée par la prise au cours ou à la fin des repas et par l’atteinte progressive de la posologieoptimale.
  • La mise en œuvre d’un traitement par la metformine n’exclut pas, bien au contraire, un régime alimentaire adapté.
  • Il est nécessaire d’évaluer au préalable puis annuellement la fonction rénale.
  • Administrée en monothérapie, ne provoque pas d’hypoglycémie. En association aux sulfamides hypoglycémiants ou à l’insuline, le risque d’hypoglycémie est par contre augmenté.
  • La survenue d’une insuffisance rénale nécessite une adaptation posologique et un renforcement de la surveillance.
  • Elle impose dans tous les cas l’arrêt du traitement lorsque la clairance à la créatinine est <ou = à 30mL/min.

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS(Sulfonylurées)

A.Généralités :

Les sulfamides sont utilisés dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de l’adulte, non acido- cétosiques et non équilibrés par un régime diététique.

B.Mécanismes d’action :

    • Les sulfamides se fixent sur la protéine SUR1 des canaux KATP des cellules ß des ilots de Langerhans.
    • Ils induisent la fermeture des canaux potassiques ATP-sensibles, la dépolarisation des cellules et la sécrétion de l’insuline via l’entrée de calcium. L’efficacité hypoglycémiante des sulfamides dépend donc de la capacité résiduelle du pancréas à secréter de l’insuline.

C.Pharmacocinétique :

  • Résorption digestive rapide et complète avec forte liaison aux protéines plasmatiques.
  • La demi-vie des sulfamides est à dissocier de leurs durées d’action : la demi-vie peut aller jusqu’à 10h alors que la durée d’action s’étend jusqu’à 24h.

Les différentes durées d’action permettent de scinder les sulfamides hypoglycémiants en trois classes :

    • Durée d’action moyenne : glipizide.
    • Longue durée d’action : glimépiride, glibenclamide, gliclazide, gliclazide à libérationmodifiée.
    • Très longue durée d’action : glipizide à libération prolongée.
  • Tous les sulfamides sont métabolisés par le foie.
  • L’élimination du composé père et des métabolites se fait par voie rénale et pour certains en partie par voie biliaire.
  • Les sulfamides traversent le placenta.

D.Effets indésirables :

  • Risque d’hypoglycémies :

Observé avec tous les sulfamides et en particulier avec les produits à longue durée d’action. Fréquentes chez les sujets de plus de 65 ans, chez les malades dénutris et les insuffisants rénaux.

Les hypoglycémies mineures « de fin d’après-midi», constituent l’effet indésirable le plus fréquent et sont traitées par un re-sucrage ce qui favorise la prise de poids.

  • Autres effets indésirables :

Prise de poids modérée, secondaire à la stimulation de l’insulino-secrétion mais également un effet antabuse avec le glibenclamide et le glipizide.

    • Troubles digestifs et hépatites cholestatiques. (rare)
  • Exceptionnellement :
    • Allergies cutanées (de gravité variable : urticaire, syndrome de Lyell).
    • Thrombopénies, anémies hémolytiques
    • Agranulocytoses.
    • Hépatites cytolytiques.
ues. DCI Demi-vie plasmatique Durée d’action
Sulfamides de 2° génération Glibenclamide 5-10 h ≥24h
Gliclazide 6-12 h ≥24h
Glipizide 2-4h < 24h
Glimepiride 5-8h =24h

 

E.Interactions médicamenteuses :

Les interactions peuvent être de plusieurs types:

  • Même mécanisme d’action : les sulfamides antibactériens conservent une activité hypoglycémiante même quand ils sont utilisés pour leurs propriétés antibactériennes. (ex :Bactrim® = trimethoprime+sulfaméthoxazole)
  • Potentialisation de l’action hypoglycémiante des sulfamides : par modification de leurs métabolismes (inhibition enzymatique) : miconazole, fluconazole.
  • Diminution de leur élimination urinaire : médicaments susceptibles d’entraîner une insuffisance rénale aiguë.
  • Amélioration de la tolérance au glucose et majoration de l’effet hypoglycémiant : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
  • Modification de la disponibilité des sulfamides : par déplacement de leur liaison aux protéines plasmatiques (augmentation de l’effet hypoglycémiant) : anti-inflammatoire non-stéroidiens (AINS), anti-vitamineK, fibrates.
  • L’effet diabétogène du danazol, de la chlorpromazine, des glucocorticoïdes et des progestatifs macrodosés diminuent l’effet des sulfamides hypoglycémiants.

 


Certains médicaments masquent les symptômes de l’hypoglycémie, tel que les ß-bloquants. L’hypoglycémie présente alors un tableau plus sévère lorsqu’elle est découverte.


F.Contre-indications :

  • Allergie auxsulfamides.
  • Insuffisance rénale, insuffisance hépato-cellulaire et alcoolisme.
  • Diabète de type 1.
  • Association à certains antifongiques azolés. (augmentation du taux plasmatique : surtoutmiconazole)
  • Sujets de plus de 65 ans. (produits à très longue durée d’action)
  • Grossesse et allaitement.

G.Précautions d’emploi :

  • Le risque d’hypoglycémie nécessite l’augmentation progressive desdoses.
  • L’association de deux sulfamides hypoglycémiants ou d’un sulfamide et d’un glinide est contre-indiquée : pas de gain concernant l’effet hypoglycémiant mais augmentation des risques d’effets indésirables.

Ils peuvent par contre être associés aux biguanides, aux inhibiteurs des alpha-glucosidases et aux gliptines.

Chess Bot