PHARMACOLOGIE GENERALE DES ANTIBIOTIQUES

A.Modes d’actions des ATBs :

Selon l’antibiotique en cause, le mode d’action au niveau de la bactérie est différent :

• • Altération de la synthèse de l’ADN bactérien (ex : Rifampicine, fluoroquinolones, sulfamides)
  • Altération de la paroi bactérienne (ex : Pénicillines, céphalosporines, glycopéptides)
  • Altération de la membrane cytoplasmique (ex : Polymyxines)
  • Inhibition de la synthèse de protéines bactériennes (ex : Aminosides, macrolides, tétracyclines, et phénicolés)

B.Paramètres pharmacodynamiques :

Les antibiotiques peuvent être distingués sur la base du type d’activité qu’ils exercent.

Un antibiotique peut être considéré comme bactéricide lorsque sa CMB est sensiblement égale à sa CMI. Un antibiotique dont la CMB est très supérieure à la CMI, de telle sorte que sa concentration au site d’infection in vivo ne permet pas d’atteindre la valeur de la CMB, sera considéré comme bactériostatique.

C.Effets indésirables des ATBs :

Employés d’une façon intensive et prolongés, les antibiotiques peuvent exercer sur l’organisme des effets indésirables qui sont réversibles à l’arrêt du traitement, à l’exception de l’ototoxicité irréversible due aux antibiotiques aminosides et des toxidermies bulleuses dues aux sulfamides.

1.Manifestations allergiques : pénicillines, streptomycine, céphalosporines.

2.Atteinte du nerf auditif : streptomycine, kanamycine.

3.Accidents sanguins : chloramphénicol. (agranulocytose)

4.Accidents hépatiques : traitements intensifs à la rifampicine.

5.Atteint rénale : néomycine, gentamycine, kanamycine, colistine, tétracyclines.

6.Atteinte digestive : tétracyclines et lincomycine.

R! Il est préférable de ne pas donner les tétracyclines au dernier trimestre de la grossesse.

7.Perturbations de la flore intestinale : la flore intestinale normale est riche et mixte et comprend des germes anaérobies, des levures, des virus. Elle possède quatre fonctions essentielles:

• • La défense antimicrobienne de l’organisme.
  • La synthèse locale de vitamines des groupes B et K qui, non absorbées, servent essentiellement aux germes vitamino-dépendants.
  • La dégradation de l’amidon, de la cellulose et de l’albumine par la flore du colon.
  • La transformation de la bilirubine en stercobiline.

Lors d’un traitement antibiotique, cette flore est perturbée, ce qui entraine la prolifération d‘une flore nouvelle antibiorésistante qui est à l’origine des diarrhées observées. La prescription de levures pour régénérer la flore intestinale a une efficacité discutée.

Terrain	Antibiotiques contre-indiqués
Femme enceinte	Tétracyclines, kanamycine, streptomycine, gentamycine, chloramphénicol, sulfamides, novobiocine, amphotéricines B
Nourrisson	Chloramphénicol, tétracyclines, sulfamides
Enfants < 6 ans	Tétracyclines
Allergie	Pénicillines, céphalosporines, sulfamides, amphotéricine B, vancomycine
Porphyrie aigue	Sulfamides
Déficit en G6PD	Sulfamides, chloramphénicol
Atteintes rénales	Kanamycine, céphaloridine, amphotéricine B, sulfamides, néomycine, polymyxine B, colistine
Atteintes hépatiques sévères	Chloramphénicol, érythromycine, spiromycine, oléandomycine, novobiocine, rifampicine tétracyclines, sulfamides
Myasthénie	Chloramphénicol, néomycine, ATB polypeptidiques et aminosides
Anesthésie générale	Streptomycine, kanamycine, polymyxine B, colistine
ATCD d’épilepsie	Isoniazide, cyclosérine

BETA-LACTAMINES

A.Généralités :

Englobe les pénicillines et les céphalosporines.

• • Structure chimique : noyau β-lactame.
  • Mode d’action : bactéricide.
  • Mécanisme d’action : altération de la paroi bactérienne.

B.Les résistances aux β-lactamines :

• Résistances naturelles :
  • Synthèse d’enzymes dites β-lactamases, qui dégradent le cycle β–lactame (staphylocoques).
  • Les bactéries GRAM – possèdent une membrane phospholipidique externe qui empêche l’antibiotique d’accéder à sa cible, en l’occurrence la paroi bactérienne.
• Résistances acquises :

Des résistances acquises peuvent également se développer et rendre résistantes des souches de bactéries GRAM + initialement sensibles (pneumocoques, streptocoques, méningocoques) ou GRAM – comme certaines entérobactéries.

C.Diffusion :

Les β-lactamines diffusent bien dans l’organisme mais passent peu la barrière hématoencéphalique, sauf en cas

d’inflammation des méninges (méningite).

D.Elimination :

Elles sont principalement éliminées par les reins.

1.PÉNICILLINES :

a)Indications des pénicillines

• • • Pénicilline G : Spectre très étroit (GRAM+), traitement prophylactique des gangrènes gazeuses à Clostridium.
    • Pénicilline V : dans les angines aiguës à streptocoque, spectre très étroit (GRAM+).
    • Pénicillines M : utilisées comme anti-staphylococciques.
    • Méthicilline : non utilisée en thérapeutique car trop toxique, permet de classer les staphylocoques en méthicilline-sensibles (méti-S) et méthicilline-résistants (méti-R).

• • • Pénicillines A : utilisée en antibioprophylaxie avant une intervention chirurgicale, à spectre élargi aux bactéries GRAM -, diffusent à travers la membrane bactérienne.

Inactivées par les β-lactamases, mais leur association à un inhibiteur de β-lactamase (acide clavulanique ou sulbactam) permet d’être efficaces.

• • • Ticarcilline et pipéracilline : administrées par injection dans les infections sévères à GRAM –, en particulier causées par Pseudomonas aeruginosa.

Pénicillines A, la Ticarcilline et la Pipéracilline peuvent être utilisées en association à un aminoside dans le

traitement empirique des infections sévères (septicémies, endocardites).

b)Administration

• Pénicilline G : IV, IM
• Pénicilline V : PO
• Pénicilline M et A : IV, IM, PO

c)Posologies

• Clamoxyl → forme orale, 1 à 2 g/jour, en 2 à 3 prises.
• Augmentin → forme parentérale, posologie usuelle 1 à 4 g/jour en IV directe très lente (maxi 1 g) ou en perfusion rapide (maxi 2 g).

Ne jamais dépasser 200 mg d’acide clavulanique par injection.

d)Effets indésirables

• Hypersensibilité cutanée : rash, érysipèle, urticaire, prurit, éruptions maculopapuleuses.
• Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.
• Surinfections digestives à Candida, colite pseudo-membraneuse. (rares)
• Hépatite si association amoxicilline-acide clavulanique lors d’un traitement de plus de 10 jours. (rare)

2.CÉPHALOSPORINES :

a)Indications des céphalosporines

• • • Les céphalosporines ont toutes un spectre d’activité large.
    • Les 1^ère et 2^ème générations sont utilisées dans le traitement d’infections ORL et urinaires à germes sensibles.
    • Les 3^ème et 4^ème générations (ex : Ceftazidime) sont plus résistantes aux β-lactamases. Elles sont réservées au traitement hospitalier d’infections sévères à germes GRAM – résistants, notamment dans le cadre d’infections nosocomiales.
    • Elles sont aussi utilisées dans certains traitements prophylactiques avant une chirurgie. (ex: Céfuroxime)

b)Administration

• 1^ère génération : PO
• 2^ème génération : IV, IM, PO
• 3^ème génération : IV, IM, PO

c)Posologies

• Céfuroxime → 1,5 à 2 g/jour par perfusion IV (20 à 30 min), à adapter à la créatininémie en cas d’insuffisance rénale.
• Ceftriaxone → 1 à 2 g/jour en une fois, injection IM ou SC ou perfusion IV (30 min)/jour.

Astuce mnémo :

Toutes les C1G ont un « fa » pour 2^ème syllabe sauf pour Céfradine.

Toues les G3G se finissent tous en « ime », « ome », « one », à l’exception de Céfuroxime, qui est un C2G.

d)Effets indésirables

• Hypersensibilité croisée avec les pénicillines : réactions fébriles, choc anaphylactique.
• Troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs, diarrhées et lithiase biliaire.
• Intolérance locale : injections IM douloureuses.
• Néphrotoxicité. (C1G⁺⁺⁺)

GLYCOPEPTIDES (Vancomycine⁺⁺⁺ et Teicoplanine)

A.Généralités :

• • Mode d’action : bactéricide.
  • Mécanisme d’action : altération de la paroi bactérienne.

B.Indications :

• Antibiotiques uniquement utilisés en milieu hospitalier, par voie IV, seuls ou en association dans le traitement d’infections à germes résistants, et en particulier dans le traitement des infections à staphylocoque méti-R, ou en cas d’allergie à la pénicilline. (endocardite, septicémie)
• Par voie orale, la vancomycine est utilisée en deuxième intention dans le traitement des colites pseudo- membraneuses associées aux antibiotiques. (surinfection des intestins par Clostridium difficile)

C.Administration et posologie :

La posologie est à adapter à la clairance à la créatinine en cas d’insuffisance rénale, en fonction du poids chez le nouveau-né, le nourrisson, l’enfant.

D.Effets indésirables :

• Ototoxicité.
• Néphrotoxicité.

E.Interactions médicamenteuses :

L’association à d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques et/ou ototoxiques doit entraîner une surveillance accrue de la fonction rénale et/ou auditive.

AMINOSIDES

A.Généralités :

Agissent sur de nombreux germes GRAM – et certains GRAM +. Leur action est concentration-dépendante et leur index thérapeutique est étroit. Leur utilisation nécessite une surveillance des concentrations plasmatiques.

• • Mode d’action : bactéricide.
  • Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse de protéines bactériennes.

B.Diffusion :

Ils ne sont pas résorbés par le tube digestif et donc administrés par voie parentérale (IM, IV), sauf la néomycine, utilisée localement dans le traitement d’infections cutanées ou par voie orale pour stériliser les intestins avant une intervention chirurgicale.

C.Elimination :

Ils sont éliminés par les reins.

D.Indications :

• La streptomycine : active sur Mycobacterium tuberculosis, du fait de sa forte toxicité, elle n’est utilisée qu’en dernière intention en cas de résistance aux associations d’antituberculeux classiques.
• La gentamycine et l’amikacine : sont utilisées dans le traitement empirique des infections hospitalières graves à germes GRAM –

Leur action est synergique avec celle des β-lactamines et de la vancomycine, les associations sont indiquées dans le traitement des infections sévères à germes GRAM – ou certains GRAM +, par exemple pour le traitement des méningites bactériennes chez l’adulte.

E.Administration et posologie :

o Amikacine → 15 mg/kg/jour. En 1 à 2 injections/jour pour la voie IM ou perfusion IV à passer sur 1 heure.

Pour améliorer l’efficacité et diminuer la toxicité, adapter la posologie aux taux sériques au moment du pic (1h après l’administration) et de la résiduelle (avant l’injection suivante).

Astuce mnémo :

Gente ami streptocoque n’est-il spectaculaire ! Dr.Taub, i’sais pas Mohammed Dib.☺

F.Effets indésirables :

• Néphrotoxicité : réversible à l’arrêt du traitement.
• Toxicité cochléo-vestibulaire : cumulative et irréversible, responsable de troubles de l’équilibre et d’une diminution de l’audition irréversible.
• Accidents allergiques.

G.Interactions médicamenteuses :

Ciclosporine, AINS à forte dose, curare, diurétiques de l’anse… peuvent potentialiser la toxicité rénale.

MACROLIDES ET APPARENTÉS

A.Généralités :

Leur spectre d’action est relativement étroit, axé sur les bactéries GRAM +.

• • Mode d’action : bactériostatiques.
  • Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse de protéines bactériennes.

B.Diffusion :

Ils ont une bonne pénétration intracellulaire mais ne diffusent pas dans le LCR. Ils sont métabolisés par le foie.

C.Elimination :

Ne sont pas éliminés par voie rénale, et donc il n’est pas nécessaire d’ajuster les posologies en cas d’insuffisance rénale.

D.Indications :

• Utilisés comme traitement de remplacement en cas d’allergie à la pénicilline, dans les infections par

Staphylocoques, Streptocoques, Pneumocoques et Clostridia.

• Présentent une bonne efficacité contre certains germes inhabituels : infections pulmonaires à germes intracellulaires atypiques. (ex : à Legionella ou mycoplasme)
• Ils sont utilisables au cours de la grossesse.
• Les macrolides sont peu toxiques. Les effets indésirables les plus fréquents sont digestifs et peu graves.

E.Administration et posologie :

• Macrolides, synergistines et kétolides → PO
• Érythromycine et spiramycine → PO, perfusion IV
• Lincomycine et clindamycine → IM, perfusion IV

Administration IV directe proscrite

Astuce mnémo :

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F.Interactions médicamenteuses :

• Les macrolides sont des inhibiteurs enzymatiques et présentent le risque de diminuer le métabolisme, et donc de potentialiser les effets de médicaments associés. Ces interactions seront d’autant plus à surveiller que les médicaments associés présentent une marge thérapeutique faible.
• Surveillance des paramètres de coagulation si association à un

anticoagulant antivitamine K. (potentialisation possible)

• Association contre-indiquée avec les dérivés de l’ergot de seigle, comme certains médicaments antimigraineux (ergotamine et dihydroergotamine) ainsi qu’avec les médicaments antiarythmiques, potentiellement responsables de troubles du rythme cardiaque dits torsades de pointe.

TETRACYCLINES

A.Généraliés :

• • Mode d’action : bactériostatique.

• • Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse de protéines bactériennes.

B.Indications et contre-indications :

• Excellente pénétration intracellulaire et tissulaire sauf dans le LCR et le SNC. Elles constituent le traitement de choix de certaines infections intracellulaires à Chlamydia, rickettsies, mycoplasmes (respiratoires ou génitales).
• La résorption après administration orale est incomplète et limitée par les ions calcium (lait), magnésium (antiacides) et les aliments en général.

• Chez l’enfant de moins de 8 ans, pendant la grossesse et l’allaitement, et leur utilisation nécessite des précautions d’exposition solaire.

C.Administration et posologie :

• Sujet > 60 kg : 200 mg/jour, en 1 prise
• Sujet < 60 kg : 200 mg le premier jour puis 100 mg/jour
  • Doxycycline (orale)
  • Tigécycline (IV)
• Dose initiale de 100 mg
• Puis 50 mg/12 h, en perfusion intraveineuse de 30 à 60 min

Astuce mnémo :

Toutes les tétracyclines se terminent en « cycline ».

D.Effets indésirables :

• Nausées et diarrhées.
• Dermatite exfoliative, inflammation de la muqueuse buccale. (stomatite)
• Photosensibilité
• Surinfections à Candida albicans.

PHÉNICOLÉS ET POLYMIXINES

1.PHÉNICOLÉS :

• • Mode d’action : bactériostatique.
  • Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse de protéines bactériennes.

A.Indications :

• • Chloramphénicol : est utilisé dans les infections graves à Hémophilus influenzae (méningite à Hémophilus) et dans le traitement de la thyphoide.
  • Thiamphénicol : est utilisé en deuxième intention dans le traitement des infections sévères à germes résistants aux autres antibiotiques, notamment à localisation cérébrale.

B.Diffusion :

Tous les liquides de l’organisme, en particulier le LCR et le SNC.

C.Effets indésirables :

Leur toxicité hématologique limite leur prescription.

2.POLYMIXINES :

• • Mode d’action : bactéricide.
  • Mécanisme d’action : altération de la membrane cytoplasmique.

A.Indications :

• • Ils sont utilisés dans le traitement des infections sévères à bacilles Gram – multi-résistants et des infections respiratoires, à Pseudomonas aeruginosa, au cours de la mucoviscidose.

B.Effets indésirables :

Leur toxicité nécessite une surveillance hématologique et neurologique.

QUINOLONES ET SULFAMIDES

1.QUINOLONES :

On retrouve les quinolones de première génération et les quinolones de deuxième génération communément appelés fluoroquinolones.

• • Mode d’action : bactéricide.
  • Mécanisme d’action : altération de la synthèse de l’ADN bactérien.

A.Indications :

• Utilisées dans le traitement des infections systémiques à bactéries GRAM -, à germes intracellulaires et à staphylocoques, en deuxième intention, du fait de l’importance de leurs effets secondaires.

B.Diffusion :

• • Les quinolones de 1^ère génération (Acide pipémidique) → ont une diffusion tissulaire médiocre, et un spectre étroit centré sur les entérobactéries. Utilisées pour le traitement des infections urinaires basses non compliquées de la femme.
  • Les fluoroquinolones (Ciprofloxacine) → sont des antibiotiques bactéricides puissants, concentration-dépendants. Ont une bonne diffusion tissulaire et intracellulaire : os, la prostate et le LCR.

C.Effets indésirables :

Responsables de troubles digestifs, réactions de photosensibilisation.

• Le risque de rupture du tendon d’Achille contre-indique leur utilisation chez l’enfant de moins de 15 ans.

Astuce mnémo :Toutes les fluoroquinolones se terminent en « xacine ».

2.SULFAMIDES :

• • Mode d’action : bactériostatique.
  • Mécanisme d’action : altération de la synthèse de l’ADN bactérien.

A.Indications :

Le cotrimoxazole est le traitement de choix de la pneumocystose pulmonaire en milieu hospitalier (voie IV, relais possible per os) et dans la prévention primaire et secondaire de la pneumocystose et toxoplasmose cérébrale chez le sujet VIH.

B.Administration et diffusion :

Certains ne sont pas résorbés et sont donc utilisés par voie orale pour agir au niveau intestinal. Leur efficacité a été renforcée par l’association au triméthoprime

C.Effets indésirables :

Risque allergique.

• • Toxicité potentielle importante, notamment hématologique. 11

ANTITUBERCULEUX

A.Administration :

L’antibiothérapie de 6 à 11 mois associe généralement quatre antibiotiques durant les deux premiers mois (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol) puis deux (isoniazide et rifampicine) durant le reste du traitement. Cette association a pour but d’éviter le développement de résistances.

L’administration du traitement se fait le matin à jeun, la résorption des différents médicaments est retardée par les repas.

B.Posologies :

• • Rifampicine → 10 mg/kg/jour
  • Rifabutine → 7-10 mg/kg/jour, en cas de résistance à la rifampicine
  • Éthambutol → 20 mg/kg/jour, à adapter en cas d’insuffisance rénale
  • Isoniazide → 5 mg/kg/jour, à adapter sur l’indice d’acétylation du malade
  • Pyrazinamide → 30 mg/kg/jour, les 2 premiers mois

C.Effets indésirables et surveillance :

Clinique :

• • Réactions d’hypersensibilité : réactions cutanées, prurit avec l’isoniazide et la rifampicine, syndrome grippal avec la rifampicine.

• • Arthralgies : avec le pyrazinamide.
  • Troubles digestifs : avec la rifampicine, l’éthambutol, l’isoniazide et le pyrazinamide.
  • Perturbation du cycle menstruel : avec la rifampicine.
  • Risque de névrite optique (réversible) : après 2-3 mois de traitement par éthambutol, favorisé par un surdosage, ou une baisse de la fonction rénale. Ce risque impose un examen ophtalmique après 15, 30 jours de traitement, puis une fois par mois.
  • Neuropathies périphériques : induites par l’isoniazide, annoncées par des paresthésies distales et favorisées par l’alcoolisme et la dénutrition.
  • Troubles psychiatriques : insomnies, excitation avec l’isoniazide.
  • Thromboneutropénies et uvéite : avec la rifabutine.

Biologie :

• Surveillance de la fonction hépatique (contrôle des transaminases) : hépatotoxicité de la rifampicine, de

l’isoniazide, et du pyrazinamide. (patient est alcoolique⁺⁺⁺ ou présente des ATCD d’hépatite)

• NFS plaquettes à J8, J30 puis une fois par mois.
• Surveillance de la fonction rénale.

D.Interactions médicamenteuses :

La rifampicine et la rifabutine sont des inducteurs enzymatiques. Ils peuvent accélérer la dégradation de médicaments associés et donc en diminuer l’efficacité (anticoagulants AVK, sulfamides hypoglycémiants, ciclosporine, digitoxine, théophylline, etc.).

• L’efficacité d’une contraception orale n’est pas assurée.

E.contre indications :

• Rifampicine : hypersensibilité, porphyrie , grossesse (1er trimestre et dernier mois). Si l’administration doit

avoir lieu en fin de grossesse, elle doit s’accompagner d’une supplémentation de la mère et de l’enfant à la naissance en vitamine K1.

• Pirazinamide : insuffisance hépatique ou rénale, hypersensibilité, grossesse et allaitement, porphyrie.

E.Education du patient :

• Rappeler les modalités de prise du traitement (prise matinale à jeun) et l’importance de la régularité de prise (observance) pour obtenir une guérison complète. Rappeler aussi l’importance du délai de 2 heures à respecter entre la prise du traitement antituberculeux et les topiques gastro-intestinaux.
• Rappeler au patient que la rifampicine entraîne une coloration orangée des urines et des larmes (systématique).
• Demander au malade de signaler au médecin traitant la survenue de tout effet indésirable : signes de toxicité ophtalmique (troubles de la vision, scotomes), de toxicité hépatique (coloration foncée des urines et jaune de la peau, selles décolorées), troubles digestifs, douleurs gastriques, paresthésies distales, insomnies, acné…
• Adapter l’ensemble des traitements du patient en tenant compte des interactions induites par le traitement antituberculeux. Aucun médicament ne doit être associé sans avis médical.
• Nécessité d’éviter l’alcool.