Immunité anti-infectieuse
L’infection est une invasion de l’organisme par des micro-organismes pathogènes.4 grandes catégories de pathogènes : Bactéries, virus, parasites et champignons.
L’immunité anti-infectieuse permet l’activation rapide de réponses adaptées à des pathogènes d’une très grande diversité.
- Au cours de l’évolution, la pression de sélection exercée par les agents pathogènes a conduit à la diversité et à la complémentarité des réponses immunitaires.
- Inversement, les agents pathogènes ont développé des moyens de résistance contre nos systèmes de défense.
Systèmes immunitaires impliqués dans la défense anti-infectieuse :
Immunité Innée :
- Reconnaît des groupes de pathogènes par le biais de molécules conservées chez tout individu et à travers plusieurs espèces.
- Les premiers obstacles rencontrés par un pathogène sont les barrières anatomiques protectrices de l’hôte (peau, surface des muqueuses…)
- L’acidité de l’estomac et de la transpiration empêche également le développement de micro- organismes incapables de se développer en milieu acide.
- Des molécules comme le lysozyme ou les défensines présentes dans les larmes et les sécrétions muqueuses ont une activité antimicrobienne.
- Les cytokines et les interférons de type I inhibent la réplication virale dans les cellules épithéliales.
- Après pénétration >>confrontation à d’autres éléments de l’immunité innée (complément, phagocytes, PNN, monocytes/macrophages)
Immunité Adaptative :
- Reconnaît des structures antigéniques spécifiques.
- Les cellules de l’immunité adaptative incluent les LT qui se différencient dans le thymus et les LB qui après maturation dans la moelle osseuse acquièrent la capacité de produire des immunoglobulines.
- Les LT peuvent jouer un rôle direct dans l’élimination des pathogènes en tuant les cellules infectées. Ils peuvent également induire l’acquisition de fonctions par d’autres cellules du système immunitaire soit
par interaction directe ou par les cytokines. Les Trég limitent les dommages tissulaires secondaires aux réactions inflammatoires.
I-Réponses immunitaires antibactériennes :
Les mécanismes de défenses dépendent:
1-de la capacité d’invasion : bactérie intra ou extra cellulaires (S.aureus, E.coli, N.gonorrhae sont extracellulaires).
2-de la structure de la bactérie :
-
- Structure de la paroi : Gram+, Gram-, mycobactéries.
- Présence ou non d’une capsule (perturbe les fonctions des phagocytes et du complément).
3-des facteurs de virulence de la bactérie: Production de toxines et/ou d’enzymes
Effecteurs de l’immunité innée :
Le complément
- Les voies alterne et des lectines, déclenchées par le contact avec une surface bactérienne peut lyser les bactéries Gram négatif.
- Les anaphylatoxines C3a et C5a >> vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire. C5a : puissant chimioattractant des PNN.
Les dérivés de C3 (C3b et C3bi) >> opsonisation des bactéries gram+ et gram- en se déposant à leur surface et en se liant aux récepteurs correspondant des PNN (CR1, CR3) >> Phagocytose.
Les PNN et les Macrophages
PNN : premières cellules à migrer vers le site infecté en réponse aux chimioattractants induits par l’agression bactérienne.
Elles migrent de façon orientée vers leur cible qu’elles reconnaissent par les PRR.
Elles les englobent alors dans une vacuole de phagocytose où elles sont tuées par divers moyens.
Monocytes/macrophages : interviennent dans un deuxième temps : élimination des polynucléaires apoptotiques, et des débris cellulaires ou bactériens.
La bactéricidie : Deux mécanismes différents :
| phénomènes oxydatifs | -Explosion respiratoire >>intermédiaires réactifs de l’oxygène >>microbicidie |
| phénomènes non
oxydatifs |
dépendent de la production de peptides antibactériens |
Protéines impliquées dans la bactéricidie indépendante de l’O2 :
-Lysozyme enzyme saccharolytique détruit la paroi des bactéries Gram+
-Lactoferrine prive la bactérie en fer en s’y fixant avec haute affinité.
–Protéines cationiques agents microbicides retrouvés dans les granules de certains neutrophiles
-Defensines peptides antimicrobiens
-Elastase détruit l’élastine
-Protéases détruit les protéines
Mécanismes de résistance à la phagocytose :
- Capsules (S.pneumoniae) ou sucres (N.gonorrhoeae) qui empêchent la fixation de bactéries aux phagocytes.
- enzymes qui inhibent la fusion du lysosome avec le phagosome (M.tuberculosis) ou qui lysent ce dernier (Listera monocytogenes).
- Couverture externe extrêmement résistante (Mycobaterium leprae).
- Molécules qui modifient le comportement de la cellule infectée (lipo-arabino-mannane des Mycobactéries qui empêche les phagocytes de répondre à l’IFN-γ)
Devenir des bactéries à multiplication extracellulaire :
Effecteurs de l’immunité adaptative :
- Certaines bactéries échappent aux macrophages. Leur élimination nécessite l’intervention de la réponse immunitaire adaptative (principalement humorale).
- Réponse anticorps qui empêche l’adhérence, bloque la prolifération des bactéries, active le complément, facilite la phagocytose (Ac anti-capsule), neutralise les toxines et les enzymes.
- Rôle des lymphocytes T CD4+ auxiliaires qui permettent la commutation isotypique des LBs et leur maturation d’affinité (Th2)
- Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK, mais interviennent par l’IFN-γ lorsqu’elles sont activées (par des PAMPs, IL-12, TNF-α) et activent ensuite les macrophages.
Réponse Th2+++
- La réponse immunitaire humorale est la principale réponse immunitaire adaptative protectrice contre les bactéries à multiplication extracellulaire.
- Les anticorps agissent de différentes manières : empêchent la liaison des bactéries aux cellules épithéliales et tissulaires, empêchent la dissémination des microbes d’une cellule à une autre, inhibent les sites de fixation des toxines aux membranes (toxines tétanique ou diphtérique).
- Mode d’action majeur : opsonisation : fixation des épitopes sur la Région variable et fixation de la région constante sur Rfc des phagocytes.
- Cette opsonisation se fait en coopération avec celle des dérivés C3b. Echappement des microbes à l’immunité humorale :
| Variation antigénique | VIH, Virus grippal, N.gonorrheae, E.coli, S.typhi |
| Inhibition de l’activation du complément | nombreuses bacteries |
| Résistance à la phagocytose | Pneumocoques |
Devenir des bactéries à multiplication intracellulaire :
Exemples : Mycobacterium tuberculosis, Lysteria, Salmonella, Brucella, Yersinia, Rickettsia…
- Survivent dans les macrophages. Elles peuvent même s’y multiplier en inhibant ses mécanismes tueurs (inhibition de la fusion phagosome/lysosome empêchant le déversement des enzymes et peptides antimicrobiens dans le phagosome).
- Implication des TCD4+ de type Th1.
- CPA >> sécrétion d’IL-12 >> différenciation des Th0 en Th1 >>sécrètent IL-2, l’IFNγ, TNFα. Ils sont impliqués de façon prédominante dans l’élimination des pathogènes à multiplication intracellulaire et notamment intra-macrophagique (activent le phagocyte pour qu’il détruise le pathogène).
- Les LTCD8+ >> éradication de pathogènes à multiplication intracellulaire tels que Listeria monocytogenes. Leur rôle semble moins important vis-à-vis des bactéries intracellulaires que dans les défenses anti-virales.
- Les lymphocytes NK : activité cytotoxique vis à vis de cellules infectées.
| LTCD8 | LTH1 |
| Reconnaissent les antigènes cytoplasmiques des cellules infectées >> elles sont activées.
Libération de cytokines, déclenchement de l’Inflammation et destruction de la cellule infectée. |
Reconnaissent les antigènes intra-vacuolaires des phagocytes >> elles sont activées.
Libération de cytokines >> Inflammation + activation du phagocyte pour éliminer le pathogène. |
Réponses immunitaires antivirales :
Effecteurs de l’immunité innée :
Rôle des NK :
NCR-L n’est pas défini mais semble être exprimé constitutivement sur les cellules de la lignée hématopoïétique.
- Des cellules NK actives sont détectables 2 jours après l’infection,
- Prolifèrent d’une façon non spécifique sous l’effet de l’IFN et IL-15
Les Nk peuvent aussi reconnaitre l’antigene indirectemnet via l’opsonisation, l’anticorps est fixé sur RFcgammaIII (CD16)>> Mécanisme de cytotoxicité identique au TCD8+ CTL (sera abordé dans la partie des lymphocytes T cytotoxiques)
Rôle des interférons :
- Les IFN- α/β sont produits par toutes les cellules infectées par un virus >> induisent une “résistance” des cellules aux infections virales.
- Les interférons de type 1 (IFN-α/β) sont les éléments « clefs » d’une réponse antivirale.
Role des macrophages : Action antivriale par plusieurs mécanismes,
| Phagocytose des virus et des cellules infectées | Production du TNF et du NO |
| Destruction des virus par l’explosion respiratoire et
les enzymes lysosomaux |
LTH1 >> induction de la NO synthase
NO inhibe les infections à HSV et Poxvirus. |
Effecteurs de l’immunité adaptative
La cytotoxicité par les CTLs :
- Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires >> Rôle majeur des CTL (CD8+) dans l’élimination des cellules infectées par des virus.
- Par contact membranaire en utilisant les récepteurs de mort cellulaire : Fas et TNFR-I (ces derniers sont présents sur la cellule cible attention).
- Par libération des granules cytotoxiques contenant la Perforine et les Granzymes Role des LBs et des anticorps :
| Mécanismes | Roles | Caracteristiques |
| Neutralisation des
virus |
Empeche la réinfestation, empeche la
dissiminaiton du virus en phase de viremie. |
Par IgA dans les muqueuses et IgG
dans le sang et les tissus |
| Viriolyse | Lyse du virus | Le virus doit etre enveloppé |
| Activation de la voie classique du C | Lyse de la cellule inféctée | Beaucoup de molécules virales nécessaires à la surface cellulaire (5millions/Cellule) |
| ADCC | Lyse de la cellule infectée | Moins de molécules virales nécessaires à la surface cellulaire
(1000/cellule) |
Échappement des microbes à l’immunité cellulaire : Par mécanismes multiples et variables :
| Microbes | Mécanismes de résistance |
| Mycobactéries | Inhibition de la fusion des phagolysosomes, elles survivent dans les phagosomes et empêchent les lysosomes de s’y fusionner. |
| HSV | Inhibition de la présentation de l’antigène : le peptide HSV interfère avec le peptide TAP (transporteur associé à l’apprêtement de l’antigène) |
| CMV | Inhibition de la présentation de l’antigène : Inhibition de l’activité du proteasome, élimination des molécules de CMH1 du RE |
| EBV | Inhibition de la présentation de l’antigène : inhibition de l’activité du proteasome. |
| EBV | Production d’IL10 par le LB infecté >>> inhibition de l’activation des macrophages et des cellules dendritiques |
| Poxvirus | Production de récepteurs solubles de cytokines par le lymphocyte infecté >> les
cytokines ne peuvent se fixer sur le lymphocyte>> Inhibition de l’activitité des lymphocytes effecteurs |
Réponses immunitaires antiparasitaires :
- Généralement associées à une réponse Th2. Les mécanismes effecteurs associent en fonction des parasites, la production d’IgE, l’activation et le recrutement de mastocytes, d’éosinophiles et de lymphocytes. Des mécanismes Th1 peuvent intervenir (lyse des larves).
- Infections par des helminthes >> réponses Th2 dirigées contre le parasite + suppression systémique de l’immunité innée et de l’immunité adaptative chez l’hôte (exemple des Infections par nématodes et Schistosomes où il y a expansion de Treg produisant de l’IL-10 et du TGFβ).
- Une autre propriété des helminthes : capacité à activer les macrophages sur le site d’infection leur conférant des fonctions effectrices mais également antiinflammatoires.
Mécanismes d’échappement à la réponse immune :
| Plasomodium | Variation antigénique, Polymorphisme |
| Schistosomes | Utilisation des protéines de l’Hôte (ABO, HLA)
Immunomodulation pour mansoni |
| Leishmania \Toxoplasma | Inhibition du phaglysosome |
Réponses immunitaires antifongiques :
- L’immunité innée contrôle la plupart des infections fongiques.
- L’équilibre de la flore commensale joue un rôle important pour limiter la croissance de champignons opportunistes comme Candida albicans qui peuvent émerger lors de traitements antibiotiques au long cours.
- Implication de la phagocytose et des médiateurs cytotoxiques des PNN contre la plupart des agents fongiques. Les voies alterne et des lectines du complément sont activées par les composants présents dans les membranes cellulaires de nombreux champignons.
- Implication de l’immunité adaptative (certaines infections fongiques retrouvées chez les immunodéprimés par VIH ou immunosuppresseurs.
Effecteurs de l’immunité innée
Conclusion
Résultat final et la suite
Au conflit hôte-germe il y a plusieurs issues possibles :
1-destruction du germe :
2-le germe gagne :
- persistance et évolution de l’infection
- décès de l’hôte -immédiat ou retardé ex…méningocoque, septicémie, VIH….
3-Compromis (ni vainqueur ni vaincu) :
- survie du sujet
- immunité (partielle) (ex. paludisme)
- infection latente (ex. TB, parasitoses, VHB)
- rechute possible si déficit immunitaire (TB, toxoplasmose, parasitoses=infections opportunistes).
A retenir…
- L’immunité innée constitue la première ligne de protection contre les infections Microbiennes.
- L’immunité adaptative se développe après un premier contact avec un agent pathogène ou ses dérivés.
- Le système du complément, les phagocytes et les anticorps sont les plus efficaces contre les bactéries extracellulaires.
- Les lymphocytes Th1 et CD8+ sont impliqués dans la destruction des cellules infectées par des bactéries à localisation intracellulaire.
- Les lymphocytes T CD8+ interviennent essentiellement dans la destruction des cellules infectées par un virus.
- Les réponses antiparasitaires dépendent plutôt de réponses Th2 et font intervenir les mastocytes, les éosinophiles et les IgE.
- Les infections fongiques sont bien maîtrisées par les mécanismes de l’immunité innée mais font aussi intervenir l’immunité cellulaire dépendant des lymphocytes T.