Benchouk abdenour

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Pharmacologie :

Les Morphiniques

1-Introduction :

Douleur :

La douleur est une sensation sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire existante ou potentielle.

Caractère multifactoriel :

•Dimension sensorielle nociceptive

•Dimension émotionnelle, affective

•Une grande variabilité interindividuelle

Palier de l’O.M.S

•Hiérarchisation des antalgiques en fonction de leurs puissance et de leur rapport B/R.(bénéfice / risque)

3 niveaux :

  • Niveau I = analgésiques non morphiniques

pour les douleurs faibles ou modérées.

  • Niveau II = analgésiques morphiniques faibles pour les douleurs modérées à sévères.
  • Niveau III = analgésiques morphiniques forts pour les douleurs très sévères voire rebelles

2-Classification des antalgiques

Les antalgiques sont répartis en deux groupes principaux :

Antalgiques non opiacés

    • Aspirine
    • AINS
    • Paracétamol
    • Néfopam

Antalgiques opiacés

    • faibles : codéine, dextropropoxyphène, tramadol
    • forts : buprénorphine, nalbuphine, morphine, péthidine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone

LA MORPHINE

Historique

•Référence écrite de l’utilisation du jus de pavot -300 ans avant jésus christ

•VIII °siècle: Utilisation en chine contre la dysenterie.

•X et XIII siècles: Utilisation en Europe.

•XV°: Analgésique .

•1806:Mise en évidence de la morphine (Morphée: dieu des songes )

•1832: Codéine isolée.

•1960: Création des molécules antagonistes.

•1973: Découverte des récepteurs.

•1975: Découverte des opioïdes endogènes

Opioïdes endogènes :

Peptides dérivés de précurseurs, Proenképhaline, Proopiomélanocortine et Prodynorphine:

  • Enképhaline;
  • β-Endorphine;

-Dynorphine.

Origine des opioïdes :

    • La morphine est un alcaloïde de l’opium,
    • L’effet analgésique des opioïdes exogènes est lié à leur affinité pour des récepteurs destinés à fixer les opioïdes endogènes, propres à l’organisme.

Les récepteurs des opioïdes sont présents dans différentes zones du:

    • Cerveau
    • Moelle épinière.
    • Plexus nerveux du tractus gastro-intestinal et de lavessie.

Pharmacocinétique

Opioïdes endogènes (Met .enkephaline, leu-enkephaline, βendorphine) ne peuvent pas être utilisés sur le plan thérapeutique car:

    • Nature peptidique
    • ne traversent pas la barrière Hémato-encéphalique.
    • Modèle à 3 compartiments:

Secteur Plasmatique équilibre avec le volume effecteur VE (système nerveux) redistribution d’où baisse de la concentration dans le VE avec cessation de l’effet.

    • La durée de l’effet ne dépend pas de l’élimination mais de la redistribution

Demi-vie opérationnelle:

Temps de décroissance de la [C] du compartiment central de 50% donc, rend compte de l’accumulation dans l’organisme et est dépendante de la durée de perfusion.

    • Rémifentanyl: 3.7mn= peu d’accumulation.
    • Sufentanyl:30mn.
    • Alfentanyl:1heure.
    • Fentanyl:262mn:accumulationimportante.

Durée d’action :

    • Ne dépend pas de la t ½ d’élimination mais du Vd.
    • Pour des doses plus importantes, le stockage dans les zones musculaires est saturé, seul l’élimination fera alors décroitre le taux de concentration de la molécule, la durée d’action sera plus importante dans ce cas.

Liposolubilité:

Conditionne la bonne diffusion du produit. Exp:

    • Alfentanyl: Vd plus petit que Sufentanyl t½ plus courte. Phase de redistribution plus courte moins grande accumulation dans les muscles.
    • Fentanyl et Sufentanyl présentent une grande liposolubilité.
    • Alfentanyl: liposolubilité intermédiaire.
    • Morphine, Rémifentanyl: moindre liposolubilité.

Demi-vie d’élimination : T ½ min

    • FENTANYL 219
    • SUFENTANIL 164
    • ALFENTANIL 93
    • REMIFENTANIL: 5 à 12
  • Métabolisme hépatique par glucuro-conjugaison.
  • Métabolites actifs: morphine, phénopéridine
  • Métabolites inactifs: fentanyl, alfentanyl, sufentanyl, rémifentanyl,
  • Élimination rénale, avec risque d’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC.
  • Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l’insuffisant rénal (IR) et contre- indiquer son administration en cas d’IR sévère.
  • Pas d’adaptation des doses de fentanyl en cas d’IR car les métabolites sont inactifs.
ACTION CARDIOVASCULAIRE ACTION

INTESTINALE

 ACTION SUR LE TUBE DIGESTIF
Bradycardie sinusale (supprimé par atropine) par stimulation du noyau X (vague) .

Les histamino-libérateurs, Morphine et Dolosal entrainent une vasodilatation artériolaire et veineuse dose dépendante avec une hypotension qui peut être prévenue par des anti H1 (Atarax, Polaramine) ou anti H2 (Tagamet, Raniplex….) .

 Relaxation du sphincter œsophagien (donc

considération estomac plein si traitement chronique au morphiniques ).

Retard de la vidange gastrique.

 Nausée, Vomissement

Mécanisme d’action:

Périphérique par retard de la vidange gastrique

par effet central prépondérant par stimulation de la trigger zone au niveau de l’area postrema.
ACTION BILIAIRE Le PRURIT THERMOREGULATION ET FRISSONS
Hausse dutonus du sphincter d’Oddi

provoquant une cholestase dose dépendante pour tous les morphiniques.

Hausse des sécrétions gastro-intestinales dont

l’importance clinique reste minime.

 Mécanisme inconnu. Action sur la température corporelle.

NB: Au réveil le frisson augmente, la consommation en oxygène, le débit cardiaque sera augmenté et la consommation myocardique également.

Donc attention chez les coronariens

(25 mg de Dolosal suffisent à prévenir le frisson post anesthésique).
ACTION RENALE ACTIONURINAIRE ACTIONPUPILLAIRE
Action sur l’ADH,

la morphine augmente l’ADH, donc diminue la diurèse.

 Diminution du tonus des fibres longitudinales de la vessie.

Hausse du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical.

Entrainant une rétention d’urine.

 Myosis par stimulation du système nerveux central parasympathique.

N.B: le Myosis n’est pas un bon signe d’imprégnation morphinique,

le Myosis peut être inhibé par

l’atropine, les ganglioplégiques, la Naloxone.
ACTIONPSYCHOAFFECTIVE ACTION HYPNOTIQUE ACTION SUR L’E E G
Euphorie (bien être) ++

Dysphorie (impression générale de malaise).

Angoisse.

Hallucination.

 Altération de la vigilance

Perte de conscience intermittente.

 Modification ressemblant à celle induite par le sommeil.
ACTIONRESPIRATOIRE ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX ACTION PSYCHOMOTRICE
Dépression de la réponse de l’organisme à l’hypercapnie.

Rigidité thoracique (diminution de la compliance thoracique).

Broncho constrictionpar histamino-libération, ce qui peut être considéré comme bronchospasme sous Fentanyl n’est qu’une rigidité musculaire.

Dépression de la toux, pas de parallélisme avec la dépression respiratoire.

 Inhibition du SNC:

Analgésie. Sédation.

Dépression respiratoire.

Modification de l’EEG (quasi sommeil)

Excitation du SNC:

Myosis.

Nausées. Vomissements.

 Sédation,

Parfois agitation sur des terrains particuliers (vieillard, enfant).

R= μ,k,б: Tous appartiennent aux récepteurs couplés à une Prot G

L’effet analgésique est basé sur des effets au niveau de la moelle épinière (inhibition de la conduction douloureuse) et du cerveau (atténuation de la propagation des influx, inhibition de la perception de la douleur).

L’attention et la capacité de concentration sont diminuées.

µ: analgésie supra spinale, dépression respiratoire, hypothermie, bradycardie, euphorie, myosis.

  • K: dépression respiratoire, analgésie spinale, sédation.
  • O: modulateur de l’activitéu.
  • Σ: Tachypnée, tachycardie, mydriase, nausée, hallucination

Difficulté de faire la part de l’analgésie et de l’effet indésirable.

Pharmacodynamie :

Actions des opioïdes :

-FIN-

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