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3eme année de médecine

Module pharmacologie

Antidiabétiques oraux

Biguanides et sulfamides hypoglycémiants

Plan :

  • Physiopathologie du diabète de type 2
  • Facteurs qui engendrent un diabète
  • Les antidiabétiques oraux: Introduction
  • Approche thérapeutique.
  • Cibles des ADO utilisés en thérapeutique.
  • Les biguanides
  • Les sulfamides hypoglycémiants
  • Physiopathologie du diabète

Physiopathologie du diabète :

Introduction :

Le diabète de type 2 résulte à la fois d’anomalies de la sécrétion de l’insuline par les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas et d’une résistance périphérique des tissus à l’action de l’insuline.

Approche thérapeutique :

Elle consiste à:

  • Stimuler la sécrétion de l’insuline;
  • Favoriser l’utilisation périphérique du glucose et diminuer sa production hépatique;
  • Réduire la résorption intestinale des hydrates de carbones.
  • L’objectif d’un traitement par les antidiabétiques est, en règle générale, d’obtenir un taux d’HbA1c inférieur à 7 %.
  • Plusieurs familles thérapeutiques existent: les biguanides (metformine), les inhibiteurs des alpha-glucosidases, les sulfamides hypoglycémiants, les glinides, les gliptines et finalement deux agonistes du récepteur du GLP-1 injectables.

Les cibles des ADO utilisées en thérapeutique :

  • L’action anti-hyperglycémiante des antidiabétiques peut être obtenue par :

  • Les biguanides: metformine :

Indiqués en première intention dans le traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l’équilibre glycémique.

Mécanismes d’action (metformine) :

Elle est antihyperglycémiante mais jamais hypoglycémiante.

Elle réduit la glycémie basale et post prandiale en :

  1. Diminuant la production hépatique du glucose (inhibition de la néoglucogénèse et de la glycogénolyse)
  2. Favorisant la capture et l’utilisation périphérique du glucose principalement au niveau musculaire (augmente la sensibilité à l’insuline)
  3. Retardant l’absorption intestinale du glucose.

Pharmacocinétique :

  • Biodisponibilité orale : 50 à 60% chez le sujet sain.
  • Aux posologies usuelles, concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 24-48 h.
  • Fixation aux protéines plasmatiques: négligeable.
  • Métabolisme: La metformine n’est pas métabolisée
  • Élimination: sous forme active par la voie rénale (50 à 85 % en 24h). Réduite en cas d’insuffisance rénale.
  • La posologie doit être ajustée en fonction des résultats de la glycémie 10-15 jours après le début du traitement, puis en fonction du taux d’HbA1c en cours de traitement.

Effets indésirables :

  • Diminution de l’absorption de la vitamine B12.
  • Acidose lactique (exceptionnelle mais mortelle dans 30-50 % des cas) : par inhibition de la néoglucogénèse hépatique et rénale.

L’acidose lactique se produit lorsqu’il y a accumulation de biguanides dans l’organisme (cas par exemple de l’insuffisance rénale).

  • Les facteurs qui favorisent cette accumulation sont: l’insuffisance rénale, hépatique, cardiaque, les situations d’hypoxémie.
  • Elle nécessite une prise en charge hospitalière en urgence.
  • Troubles gastro-intestinaux (très fréquents>1/10) essentiellement à l’instauration du traitement: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, perte d’appétit.
  • Ils sont dépendants de la dose et augmentent au delà de 2g/24h. La dose maximale tolérée est de 3g/24h.
    • Autres troubles:
  • Réactions cutanées (très rares): érythème, prurit, urticaire;
  • Perturbations du goût (goût métallique)(fréquentes).

Contre-indications:

  • Affection entraînant une hypoxie tissulaire (insuffisance cardiaque, respiratoire…)
  • Insuffisance rénale
  • Anesthésie générale ou affection intercurrente sévère avec risque de déshydratation.
  • Insuffisance hépatocellulaire, alcoolisme.
  • Diabète de type 1
  • Examen radiologique nécessitant l’injection de produits iodés du fait du risque d’insuffisance rénale et donc d’induction d’une acidose lactique.
  • Allaitement, grossesse.

Interactions médicamenteuses :

  • Produits de contraste iodés : risque d’insuffisance rénale
  • Alcool : risque d’insuffisance hépatique
  • Danazol et progestatifs macrodosés pour leurs effets diabétogènes
  • Chlorpromazine à forte posologie(augmente la glycémie)
  • IEC(baisse de la glycémie)
  • Β2 sympathomimétiques, diurétiques et glucocorticoïdes en raison de leurs effets hyperglycémiants.

Les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées

Les sulfamides sont utilisés dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de l’adulte, non acido-cétosiques et non équilibrés par un régime diététique.

Mécanisme d’action :

Elles agissent en stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules ß-pancréatiques (sécrétagogue). Les sulfamides hypoglycémiants sont indiqués dans le diabète de type 2 en deuxième intention après échec des biguanides, sous forme de bithérapie (metformine+sulfamide hypoglycémiant) ou en monothérapie en cas de contre indication/intolérance à la metformine (biguanide).

Pharmacocinétique :

  • Résorption digestive : rapide et complète
  • Forte liaison aux protéines plasmatiques.
  • La demi-vie des sulfamides est à dissocier de leurs durées d’action, elle peut aller jusqu’à 10 h alors que la durée d’action s’étend jusqu’à 24h.
  • Métabolisme: tous les sulfamides sont métabolisés par le foie.
  • Élimination: molécule mère et métabolites par voie rénale et pour certains en partie par voie biliaire.
  • Les sulfamides traversent le placenta.

Effets indésirables :

  • Risque d’hypoglycémie, observé avec tous les sulfamides et en particulier avec les produits à longue durée d’action (glibenclamide). Fréquente chez les sujets de plus de 65 ans; chez les malades dénutris et les insuffisants rénaux.
  • Les hypoglycémies mineures, « de fin d’après-midi», constituent l’effet indésirable le plus fréquent
  • Du fait des resucrages, elles favorisent la prise de poids.

Autres effets indésirables:

  • Prise de poids modérée, secondaire à la stimulation de l’insulinosecrétion mais également un effet antabuse (rougissements, bouffée vasomotrice, vasodilatation, céphalée (pulsatile),

nausée, vomissement, tachycardie, malaise, lipothymie, douleur thoracique, confusion etc. ) avec le glibenclamide et le glipizide.

  • Troubles digestifs et hépatites cholestatiques (rare).
  • Exceptionnellement: allergies cutanées(de l’urticaire au syndrome de Lyell); thrombopénies auto-immunes, anémies hémolytiques ; agranulocytoses, hépatites cytolytiques.

Interactions médicamenteuses :

  • Interactions peuvent être de plusieurs types:
  • Même mécanisme d’action: les sulfamides antibactériens conservent une activité hypoglycémiante ( ex :Bactrim® = trimethoprime + sulfaméthoxazole) même quand ils sont utilisés pour leurs propriétés antibactériennes
  • Potentialisation de l’action hypoglycémiante des sulfamides par modification de leurs métabolismes (inhibition enzymatique): miconazole (Daktarin®), fluconazole (Triflucan®)
  • Diminution de leur élimination urinaire: médicaments susceptibles d’entraîner une insuffisance rénale aiguë
  • Amélioration de la tolérance au glucose et majoration de l’effet hypoglycémiant des sulfamides: inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
  • Modification de la disponibilité des sulfamides par déplacement de leur liaison aux protéines plasmatiques (augmentation de l’effet hypoglycémiant): anti-inflammatoirenon- stéroidiens (AINS), antivitamine K, fibrates
  • L’effet diabétogène du danazol (Danatrol®), de la chlorpromazine (Largactil®), des glucocorticoides et des progestatifs macrodosés diminuent l ’effet des sulfamides hypoglycémiants.
  • Remarque:

Certains médicaments masquent les symptômes de l’hypoglycémie (ß-bloquants). L’hypoglycémie présente alors un tableau plus sévère lorsqu’elle est découverte.

Contre-indications :

  • Allergie aux sulfamides
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance hépato-cellulaire et alcoolisme
  • Diabète de type 1.
  • Association à certains antifongiques azolés (augmentation du taux plasmatique) (surtout miconazole)
  • Grossesse et allaitement
  • Sujets de plus de 65 ans (produits à très longue durée d’action).

Précautions d’emploi :

  • Le risque d’hypoglycémie nécessite l’augmentation progressive des doses.
  • Par ailleurs, l’association de deux sulfamides hypoglycémiants ou d’un sulfamide et d’un glinide est contre-indiquée : pas de gain concernant l’effet hypoglycémiant mais

augmentation des risques d’effets indésirables. Ils peuvent par contre être associés aux biguanides, aux inhibiteurs des alpha-glucosidases et aux gliptines.

– Fin –

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