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Pharmacologie :

PHARMACOLOGIE GENERALEDES ANTIBIOTIQUES

                                                                                                                                                                                                     Dr Amina MAMECHE

1.Définition et origine des ATB :

Les antibiotiques se définissent comme des molécules capables d’inhiber la croissance ou même de tuer des bactéries, sans affecter l’hôte (cellules eucaryotes).

Les sources principales d’antibiotiques sont les champignons, mais parfois aussi les bactéries

La pénicilline, premier antibiotique à usage clinique, est produite par Penicillum notatum et sa découverte fortuite résulte de l’observation par Fleming du pouvoir inhibiteur d’une colonie de ce champignon vis-à-vis de S. aureus lors d’une contamination accidentelle d’une plaque de Petri.

2.Mode d’action des ATB :

Selon l’antibiotique, le mode d’action au niveau de la bactérie est différent:

• Altération de la synthèse de l’ADN bactérien (Rifampicine, fluoroquinolones, sulfamides)
• Altération de la paroi bactérienne (pénicillines, céphalosporines)
• Altération de la membrane cytoplasmique (polymyxines)
• Inhibition de la synthèse de protéines bactériennes (aminosides, macrolides, tétracyclines, et phénicolés)

3.Paramètres pharmacodynamiques :

Les antibiotiques peuvent être distingués sur la base du type d’activité qu’ils exercent. Un antibiotique bactériostatique arrête la croissance des bactéries.

Un antibiotique bactéricide tue les bactéries.

Un antibiotique peut être considéré comme bactéricide lorsque sa CMB est sensiblement égale à sa CMI.

Un antibiotique dont la CMB est très supérieure à la CMI, de telle sorte que sa concentration au site d’infection in vivo ne permet pas d’atteindre la valeur de la CMB, sera considéré comme bactériostatique.

5.Effets indésirables des ATB:

Employés d’une façon intensive et prolongés, les antibiotiques peuvent exercer sur

l’organisme des effets indésirables qui sont réversibles à l’arrêt du traitement, à l’exception de l’ototoxicité irréversible due aux antibiotiques aminosides et des toxidermies bulleuses dues aux sulfamides.

*Manifestations allergiques: surtout avec les pénicillines, streptomycine, céphalosporines.

*Atteinte du nerf auditif: streptomycine, Kanamycine.

*Accidents sanguins: chloramphénicol (agranulocytose)

*Accidents hépatiques: lors des traitements intensifs avec la rifampicine.

*Atteint rénale: avec la néomycine, gentamycine, kanamycine, colistine, tétracyèclines.

*Atteinte digestive: avec les tétracyclines et la lincomycine. Il est préférable de ne pas donner les tétracyclines si grossesse au dernier trimestre.

*Perturbations de la flore intestinale: la flore intestinale normale est riche et mixte et comprend des germes anaérobies, des levures, des virus. Elle possède quatre fonctions essentielles:

• • La défense anti microbienne de l’organisme car elle s’oppose à la pullulation d’autres germes.
  • La synthèse locale de vitamines des groupes B et K qui, non absorbées, servent essentiellement aux germes vitamino-dépendants.
  • La dégradation de l’amidon, de la cellulose et de l’albumine par la flore du colon.
  • La transformation de la bilirubine en stercobiline.

Lors d’un traitement antibiotique, cette flore est perturbée, ce qui entraine la prolifération d‘une flore nouvelle antibio-résistante qui est à l’origine des diarrhées observées.

La prescription de levures pour régénérer la flore intestinale a une efficacité discutée.

6.Contre-indication des ATBS :

β-lactamines :

• Englobe les pénicillines et les céphalosporines, possèdent en commun un même noyau β- lactame.
• Sont bactéricides et exercent leur activité en empêchant la synthèse de la paroi bactérienne.

Les résistances naturelles aux β-lactamines sont de deux types:

*Synthèse d’enzymes dites β-lactamases, qui dégradent le cycle β–lactame (nombreuses souches de staphylocoques).

*les bactéries G(-) possèdent une membrane phospholipidique externe qui empêche l’antibiotique d’accéder à sa cible, en l’occurrence la paroi bactérienne.

Des résistances acquises peuvent également se développer et rendre résistantes des souches de bactéries G(+) initialement sensibles (pneumocoques, streptocoques, méningocoques) ou G(-) comme certaines entérobactéries.

• Les β-lactamines diffusent bien dans l’organisme mais passent peu la barrière hémato encéphalique, sauf en cas d’inflammation des méninges (méningite).
• Elles sont principalement éliminées parles reins.

Indications des pénicillines :

1.PénicillineG: Spectre très étroit (germeG+), traitement prophylactique des gangrènes gazeuses à Clostridium.

2.PénicillineV : dans les angines aiguës à streptocoque, spectre très étroit germe G+.

3.PénicillinesM sont utilisées comme anti staphylococciques.

4.Méthicilline : non utilisée en thérapeutique car trop toxique, permet de classer les staphylocoques en méthicilline-sensibles (méti-S) et méthicilline-résistants (méti-R).

5.Pénicillines A utilisée en anti bio prophylaxie avant une intervention chirurgicale, à spectre élargi aux bactéries G(-), diffusent à travers la membrane bactérienne.

Inactivées par les β-lactamases, mais leur association à un inhibiteur de β–lactamase (acide clavulanique ou sulbactam) permet d’être efficaces.

6.Ticarcilline et pipéracilline administrées par injection dans les infections sévères à germes G(-), en particulier causées par Pseudomonas aeruginosa.

• • Les pénicillines A, la ticarcilline et la pipéracilline peuvent être utilisées en association à un aminoside dans le traitement empirique des infections sévères (septicémies, endocardites).

Administration :

* Pénicilline G: IV,IM

*Pénicilline V: PO

*Pénicilline M: IV,IM,PO

*Pénicilline A: IV,IM,PO

*Clamoxyl(formeorale):1 à2 g/jouren2 à 3 prises.

*Augmentin (forme parentérale): posologie usuelle 1 à4 g/jour en IV directe très lente (maxi1g) ou en perfusion rapide (maxi2 g).Ne jamais dépasser 200 mg d’acide clavulanique par injection.

Indications des céphalosporines :

*Les céphalosporines ont toutes un spectre d’activité large.

*Les 1^re et 2^ème générations (C1G et C2G) sont utilisées dans le traitement d’infections ORL et urinaires à germes sensibles.

*Les molécules de 3^e et 4^e générations (C3G et C4G, exemple: ceftazidime) sont plus

résistantes aux β-lactamases et présentent un spectre très large. Elles sont réservées au

traitement hospitalier d’infections sévères à germes G(-) résistants, notamment dans le cadre d’infections nosocomiales.

*Elles sont aussi utilisées dans certains traitements prophylactiques avant une chirurgie (exemple: céfuroxime).

Administration :

*1^re génération: PO

*2^e génération: IV,IM,PO

*Céfuroxime: 1,5 à 2 g/jour par perfusion IV (20 à 30min), à adapter à la créatininémie en cas d’insuffisance rénale.

*3^e génération: IV,IM,PO

*Ceftriaxone: 1 à 2 g/jour en une fois, injection IM ou SC (sous-cutanée) ou perfusion IV (30 min)/jour (en fonction de l’indication).

Effets indésirables :

En général peu toxiques et présentent un index thérapeutique large.

1.pour les pénicillines:

•hyper sensibilité cutanée: rash, érysipèle, urticaire, prurit, éruptions maculopapuleuses.

•troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales), rares surinfections digestives à Candida, colite pseudo-membraneuse (rare).

•hépatitesiassociationamoxicilline-acideclavulaniquelorsd’untraitementde plusde10jours(rare).

2.pour les céphalosporines:

•hyper sensibilité croisée avec les pénicillines: Réactions fébriles, choc anaphylactique exceptionnel,

•troubles digestifs: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées et lithiase biliaire

•intolérance locale: injections IM douloureuses.

•néphrotoxicité: sur tout avec les céphalosporines de 1^re génération.

Aminosides :

-Inhibent la synthèse protéique des bactéries sensibles. Sont bactéricides sur de nombreux germes G(-) et certains G(+).

• Leur action est concentration-dépendante et leur index thérapeutique est étroit. Leur utilisation nécessite une surveillance des concentrations plasmatiques.
• Sont pas résorbés par le tube digestif et donc administrés par voie parentérale (IM, IV), sauf la néomycine, utilisée localement dans le traitement d’infections cutanées ou par voie orale pour stériliser les intestins avant une intervention chirurgicale.
• Amikacine:15 mg/kg/jour En1 à2 injections/jourpour lavoieIM.PerfusionIVàpassersur1 heure.

-Pour améliorer l’efficacité et diminuer la toxicité, adapter la posologie aux taux sériques au moment du pic (1h après l’administration) et de la résiduelle (avant l’injection suivante).

• Ils sont éliminés par le rein.

Iindication:

-La streptomycine: active sur Mycobacterium tuberculosis, du fait de sa forte toxicité, elle n’est utilisée qu’en dernière intention en cas de résistance aux associations

d’antituberculeux classiques.

-La gentamycine et l’amikacine sont utilisées dans le traitement empirique des infections hospitalières graves à germes G(-). Leur action est synergique avec celle des β-lactamines et de la vancomycine, les associations sont indiquées dans le traitement des infections sévères à germes G(-) ou certains G(+), par exemple pour le traitement empirique des méningites bactériennes chez l’adulte.

Effets indésirables :

-Néphrotoxicité (réversible à l’arrêt du traitement): adapter la posologie à la clairance de créatinine, concentrations pic et résiduelle de l’aminoside pour éviter un surdosage et une accumulation de l’antibiotique.

-Toxicitécochléo-vestibulaire: cumulative et irréversible, responsable de troubles de l’équilibre et d’une diminution de l’audition irréversible.

-accidents allergiques.

Interactions médicamenteuse :

-Ciclosporine, AINS à forte dose, curare, diurétique de l’anse, etc.) peuvent gravement potentialiser leur toxicité rénale. Leur association est donc à surveiller.

MACROLIDES ET APPARENTÉS

-Antibiotiques bactériostatiques.

-Bonne pénétration intra cellulaire mais ne diffusent pas dans le LCR.

-Métabolisés par le foie et ne sont pas éliminés par voie rénale. Pas d’ajustement de posologie en cas d’insuffisance rénale.

-Il peut exister des interactions médicamenteuses comme avec les dérivés de l’ergot de seigle.

-Leur spectre d’action est relativement étroit, axé sur les bactéries G(+).

-Utilisés comme traitement de remplacement en cas d’allergie à la pénicilline, dans les infections par staphylocoques, streptocoques, pneumocoques et clostridia.

-Présentent une bonne efficacité contre certains germes inhabituels (infections pulmonaires à germes intra cellulaires atypiques, par exemple à Legionella ou mycoplasme).

-Ils sont utilisables au cours de la grossesse.

-Les macrolides sont peu toxiques. Les effets indésirables les plus fréquents sont digestifs et peu graves.

Administration

*Tous les macrolides, synergistines et kétolide: PO, perfusion IV (administration IV directe proscrite)

*Érythromycine et spiramycine: PO, perfusion IV (administration IV directe proscrite)

*Lincomycine et clindamycine: IM, perfusion IV (administration IV directe proscrite)

Interactions médicamenteuses

•Les macrolides sont des inhibiteurs enzymatiques et présentent le risque de diminuer le métabolisme, et donc de potentialiser les effets de médicaments associés. Ces interactions seront d’autant plus à surveiller que les médicaments associés présentent une marge thérapeutique faible (ex: carbamazépine, ergotamine, digoxine, ciclosporine).

•Surveillance des paramètres de coagulation si association à un anticoagulant anti vitamine K (potentialisation possible).

•Association contre-indiquée avec les dérivés de l’ergot de seigle, comme certains médicaments anti migraineux (ergotamine et di–hydro–ergotamine) ainsi qu’avec les médicaments potentiellement responsables de troubles du rythme cardiaque dits torsades de pointe (médicaments anti arythmiques).

Glycopeptides( vancomycineet teicoplanine)

Antibiotiques uniquement utilisés en milieu hospitalier, par voie IV, seuls ou en association dans le traitement d’infections à germes résistants, et en particulier dans le traitement des infections à staphylocoque méti-R, ou en cas d’allergie à la pénicilline (endocardite, septicémie).

Par voie orale, la vancomycine est utilisée en deuxième intention dans le traitement des colites pseudo-membraneuses associées aux antibiotiques (sur infection des intestins par Clostridium difficile qui secrète une toxine induisant des lésions tissulaires intestinales).

Leur toxicité auditive et rénale nécessite une surveillance particulière, notamment des dosages réguliers dans le sang, et une durée de traitement limitée.

La posologie est à adapter à la clairance à la créatinine en cas d’insuffisance rénale, en fonction du poids chez le nouveau-né, le nourrisson, l’enfant.

L’association à d’autres médicaments potentiellement néphro-toxiques et/ou ototoxiques doit entraîner une surveillance accrue de la fonction rénale et/ou auditive.

Tétracyclines

-Les tétracyclines sont bactériostatiques.

-Excellente pénétration intra cellulaire et tissulaire sauf dans le LCR et le SNC. Elles constituent le traitement de choix de certaines infections intracellulaires à Chlamydia, rickettsies, mycoplasmes (respiratoires ou génitales).

-La résorption après administration orale est incomplète et limitée par les ions calcium (lait), magnésium (antiacides) et les aliments en général (sur tout les tétracyclines de la première génération).

-Leur accumulation dans le tissu osseux et dentaire, et leur photo sensibilité les contre- indiquent chez l’enfant de moins de 8 ans, pendant la grossesse et l’allaitement, et leur utilisation nécessite des précautions d’exposition solaire.

-Peuvent provoquer des diarrhées et des surinfections à Candidaalbicans.

Administration :

• • PO, perfusion IV
  • Doxycycline (orale): sujet >60kg :200 mg par jour en 1 prise ; sujet <60 kg: 200 mg le premier jour puis 100 mg/jour.
  • Tigécycline(IV): dose initiale de 100 mg puis 50 mg toutes les 12 heures, en perfusion intraveineuse de 30 à60 min.

Fluoroquinolones

Les quinolones de 1ere génération (acide pipémidique) ont une diffusion tissulaire médiocre, et un spectre étroit centré sur les entérobactéries. Utilisées pour le traitement des infections urinaires basses non compliquées de la femme.

Les fluoroquinolones (ciprofloxacine) sont des antibiotiques bactéricides puissants, concentration-dépendants. Ont une bonne diffusion tissulaire et intra cellulaire (os, la prostate et le LCR).

Utilisées dans le traitement des infections systémiques à bactéries G(-), à germes intra cellulaires et à staphylocoques, en deuxième intention, du fait de l’importance de leurs effets secondaires.

Responsables de troubles digestifs, réactions de photo sensibilisation. Le risque de rupture du tendon d’Achille contre-indique leur utilisation chez l’enfant de moins de 15 ans.

Sulfamides ( sulfaméthoxazole)

• Antibiotiques bactériostatiques.
• Certains ne sont pas résorbés et sont donc utilisés par voie orale pour agir au niveau intestinal.
• Leur efficacité a été renforcée par l’association au triméthoprime.
• Le cotrimoxazole est le traitement de choix de la pneumocystose pulmonaire en milieu hospitalier (voie IV, relais possible per os) et dans la prévention primaire et secondaire de la pneumocystose et toxoplasmose cérébrale chez le sujet VIH.
• Les sulfamides antibactériens présentent un risque allergique et une toxicité potentielle importante, notamment hématologique.

Polypeptides( polymyxines)

• Ils sont utilisés dans le traitement des infections sévères à bacilles Gram négatif multi résistants et des infections respiratoires à Pseudomonas aeruginosa au cours de la mucoviscidose.
• Leur toxicité nécessite une surveillance hématologique et neurologique.

Phénicolés( chloramphénicol, thiamphénicol)

• Leur toxicité hématologique limite leur prescription.
• Le chloramphénicol est utilisé dans les infections graves à hémophilus influenzae

(méningite à hémophilus) et dans le traitement de la thyphoide.

• Le thiamphénicol est utilisé en deuxième intention dans le traitement des infections sévères à germes résistants aux autres antibiotiques, notamment à localisation cérébrale.
• Son utilisation nécessite un suivi hématologique.

Antituberculeux

• L’antibiothérapie de 6 à11 mois associe généralement quatre antibiotiques durant les deux premiers mois (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol) puis deux (isoniazide et rifampicine) durant le reste du traitement. Cette association a pour but d’éviter le développement de résistances.
• L’administration du traitement se fait le matin à jeun, parce que la résorption des différents médicaments est retardée par les repas.

Administration :

• • Rifampicine (Rifadine, Rimactan): 10 mg/kg/jour.
  • Rifabutine (Ansatipine): 7-10 mg/kg/jour, en cas de résistance à la rifampicine.
  • Éthambutol (Dexambutol,Myambutol):20 mg/kg/jour.
  • Isoniazide (Rimifon):5 mg/kg/jour à adapter sur l’indice d’acétylation du malade.
  • Pyrazinamide (Pirilène): 30 mg/kg/jour, les 2 premiers mois.

Surveillance :

Clinique:

• • Réactions d’hypersensibilité: réactions cutanées, prurit avec l’isoniazide et la

rifampicine, syndrome grippal avec la rifampicine.

• • Arthralgies avec le pyrazinamide.
  • Troubles digestifs avec la rifampicine, l’éthambutol, l’isoniazide et le pyrazinamide.
  • Perturbation du cycle menstruel avec la rifampicine.
  • Risque de névrite optique (réversible) après 2-3 mois de traitement par éthambutol, favorisé par un surdosage, ou une baisse de la fonction rénale. Ce risque impose un examen ophtalmique après 15, 30 jours de traitement, puis une fois par mois.
  • Neuropathies périphériques induites par l’isoniazide, annoncées par des paresthésies distales et favorisées par l’alcoolisme et la dénutrition.
  • Troubles psychiatriques (insomnies, excitation) avec l’isoniazide.
  • Thrombo-neutro-pénies et uvéite avec la rifabutine.

Biologie:

• • Surveillance de la fonction hépatique (contrôle des transaminases): hépato toxicité de la rifampicine, de l’isoniazide, et du pyrazinamide, d’autant plus que le patient est alcoolique chronique ou présente des antécédents d’hépatite.
  • NFS plaquettes à J8, J30 puis une fois par mois.
  • Surveillance de la fonction rénale.

Interactions médicamenteuses :

• • La rifampicine et la rifabutines ont des inducteurs enzymatiques. Ils peuvent accélérer la dégradation de médicaments associés et donc en diminuer l’efficacité (anticoagulants AVK, sulfamides hypoglycémiants, ciclosporine, digitoxine, théophylline, etc.).
  • L’efficacité d’une contraception orale n’est pas assurée.

Contre indications:

• • Rifampicine: hypersensibilité, porphyrie, grossesse (1^er trimestre et dernier mois). Si l’administration doit avoir lieu enfin de grossesse, elle doit s’accompagner d’une supplémentation de la mère et de l’enfant à la naissance en vitamine K1.
  • Pirazinamide : insuffisance hépatique ou rénale, hypersensibilité, grossesse et allaitement, porphyrie.
  • Précautions d’emploi: adaptation de la posologie d’éthambutol en cas d’insuffisance rénale.

Education du patient :

• • Rappeler les modalités de prise du traitement (prise matinale à jeun) et l’importance de la régularité de prise (observance) pour obtenir une guérison complète. Rappeler l’importance du délai de 2 heures à respecter entre la prise du traitement antituberculeux et les topiques gastro-intestinaux.
  • Rappeler au patient que la rifampicine entraîne une coloration orangée des urines et des larmes (systématique).
  • Demander au malade de signaler au médecin traitant la survenue de tout effet indésirable: signes de toxicité ophtalmique (troubles de la vision, scotomes), de toxicité hépatique (coloration foncée des urines et jaune de la peau, selles décolorées), troubles digestifs, douleurs gastriques, paresthésies distales, insomnies, acné.
  • Adapter l’ensemble des traitements du patient en tenant compte des interactions induites par le traitement antituberculeux. Aucun médicament ne doit être associé sans avis médical.
  • Nécessité d’éviter l’alcool.