Diapo 2019-2020

Le tissu cancéreux

A /La cellule cancéreuse

I-Introduction

Tissu cancéreux:

-Le tissu tumoral ou cancéreux se compose de 2 contingents

    • -> les cellules tumorales
    • -> le tissu de soutien ou stroma

Cellule cancéreuse :

    • -Cellule anormale douée d’un pouvoir de multiplication anarchique; incontrôlé; indéfini « cellule immortelle »
    • -Aux Caractéristiques morphologiques et biologiques particulières.

Schéma descriptif du processus d’initiation et de multiplication consécutive.

  1. En [1], une cellule est initiée par une modification du DNA, mais sa morphologie est identique.
  2. En [2], sous l’effet de ceBe mutation, elle commence à se diviser de façon indépendante des facteurs de croissance.
  3. En [3], les cellules cancéreuses se divisent et donnent une lésion in situ, puis invasive.
  4. En [4], les cellules métastasent à distance

II-COMMENT LA CELLULE DEVIENT CANCEREUSE?

1-Cancérogenèse multi étape

    • Agents initiateurs : => lésion définitive de l’ADN (par exemple mutation…)
    • Agents promoteurs : favorisent l’expression d’une lésion génétique, préalablement induite par un agent initiateur. Ils n’induisent pas de lésions de l’ADN (ex oestrogènes)

1. La cellule saine reçoit en permanence des signaux chimiques des autres cellules. Ils peuvent lui ordonner de se diviser via un gène de prolifération (dit oncogène) ou de se reposer via un gène dantiprolifération (dit suppresseur de tumeur). Ce dernier peut ordonner à la cellule de sautodétruire via un gène dapoptose.

2. Lors dune division cellulaire, lADN est dupliqué afin que la cellulefille en reçoive une copie. Les gènes réparateurs dADN vérifient que la copie est identique à loriginal. Mais une erreur peut subsister...

3. Un gène de prolifération vient justement de muter. Il s’active sans avoir été sollicité. Heureusement, le gène d’antiprolifération est intact. Il peut freiner la division ou ordonner à la cellule de se détruire.

4. Mais le gène d’antiprolifération mute à son tour. Il ne répond plus aux ordres d’arrêt de prolifération et ne peut plus ordonner l’autodestruction. La cellule mutée refuse de mourir et se divise désormais de manière totalement anarchique. Elle est cancéreuse.

5. Les systèmes de protection de la cellule s’effondrent les uns après les autres. En particulier lorsque les gènes réparateurs d’ADN sont eux aussi endommagés. Les cellules cancéreuses accumulent ainsi plusieurs erreurs dans leur ADN. Certaines peuvent devenir des métastases.

II-CARACTÈRES FONCTIONNELS DE LA CELLULE CANCÉREUSE

-Certaines caractéristiques des cellules tumorales expliquent le mode évolutif des tumeurs:

    • Indépendance vis à vis des signaux de prolifération provenant de l’environnement
    • Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs
    • Perte de l’inhibition de contact
    • Perte de la dépendance vis-à-vis de l’ancrage
    • Résistance à l’apoptose
    • Capacité à induire l’angiogénèse
    • Capacité d’invasion tissulaire et diffusion métastatique

-Ces anomalies fonctionnelles s’accompagnent de modifications morphologiques des cellules tumorales visibles au microscope optique et qui permettent de reconnaître leur caractère cancéreux

III-Caractères morphologiques de la cellule cancéreuse

    • Les aspects morphologiques associant des modifications nucléaires et cytoplasmiques sont les critères majeurs du diagnostic des cancers
    • L’étude morphologique peut porter sur des prélèvements cytologiques comportant des cellules indépendantes ou en amas, étalées sur une lame
    • Mais l’examen histopathologique est obligatoire pour le diagnostic du cancer : il permet en particulier d’apprécier les anomalies architecturales qui échappent à la cytologie.

-2 remarques :

      • Aucune de ces anomalies morphologiques prises séparément n’est spécifique de la cellule cancéreuse ( sauf les figures de mitoses anormales)
      • Certaines tumeurs au comportement authentiquement malin sont constituées de cellules morphologiquement très proches de la cellule normale.
      • D’autres critères morphologiques (mauvaise limitation, invasion vasculaire…) ou évolutifs (métastases) sont alors nécessaires pour affirmer la malignité.

1-Anomalies du noyau

    • Les noyaux sont globalement augmentés de taille => augmentation du rapport nucléo- cytoplasmique.
    • Les noyaux sont de taille inégale d’une cellule à l’autre : anisocaryose.
    • Les noyaux sont foncés, denses : hyperchromatisme.
    • La chromatine est anormalement répartie, en mottes.

cellules monstrueuses de très grande taille Tumeur très pléomorphe, peu avec noyaux multiples irréguliers (glioblastome).

    • La membrane nucléaire est épaissie, les contours nucléaires sont irréguliers.
    • Une cellule tumorale peut avoir plusieurs noyaux : multinucléation.
    • Les nucléoles sont multiples, volumineux, irréguliers.
    • Le nombre de mitoses est augmenté. Ces mitoses sont fréquemment anormales (tri- ou tétrapolaires).

Noyaux hyperchromatiques avec contours irréguliers voire monstrueux

Modifications du noyau

    • Noyau en mitose :
      • augmentation du nombre de cellules en mitoses
      • mitoses anormales.

une mitose anormale et une cellule à noyau irrégulier

Une mitose normale, noyaux hyperchromatiques irréguliers et repoussés en périphérie par une volumineuse vacuole cytoplasmique

Cellules cancéreuses avec noyaux hyperchromatiques et augmentation du rapport nucléo- cytoplasmique N/C

2-Anomalies du cytoplasme

      • Le cytoplasme est moins abondant, ce qui contribue aussi à l’augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique.
        • La taille des cellules est variable (anisocytose).
        • Le cytoplasme est basophile (par augmentation de son contenu en acides nucléiques).
        • Il peut contenir des inclusions et des vacuoles:
          • vacuole cytoplasmique refoulant le noyau (excès de mucus) dans les adénocarcinomes mucosécrétants.
          • cytoplasme clair, optiquement vide (accumulation anormale de glycogène) dans les cancers du rein à cellules claires par exemple.

-Modifications du cytoplasme

    • Cytosquelette
      • le plus souvent conservé avec des anomalies de répartition.
      • Il n’est pas visible en microscopie optique mais ses constituants peuvent être mis en évidence par immunohistochimie.
      • Cette conservation est intéressante pour le pathologiste car la mise en évidence de filaments intermédiaires par exemple les filaments de cytokératine présents dans les cellules épithéliales et mésothéliales) et de vimentine (surtout dans les cellules conjonctives = mésenchymateuses), permet de préciser le tissu d’origine d’une cellule cancéreuse.
    • Système sécrétoire
      • Il existe des anomalies qualitatives et quantitatives des sécrétions, liées directement aux modifications du génome cellulaire.
      • variations quantitatives des sécrétions normales : pic d’immunoglobulines monoclonales dans le myélome.
      • Apparition de substances nouvelles
        • Soit par dérépression d’une synthèse de protéines de type foetal : alpha foetoprotéine, antigène carcino-embryonnaire = ACE
        • Soit par sécrétion inappropriée d’une hormone : sécrétion d’ACTH par les carcinomes neuro-endocrines à petites cellules du poumon.

-Ces substances = marqueurs tumoraux

    • Aspects qualitatifs et quantitatifs
      • variations quantitatives des sécrétions normales : pic d’Ig monoclonales dans le myélome.
      • apparition de substances nouvelles:
        • Soit par dérépression d’une synthèse de protéines de type foetal : alpha foetoprotéine, antigène carcino-embryonnaire = ACE
        • Soit par sécrétion inappropriée d’une hormone : sécrétion d’ACTH par les carcinomes neuro- endocrines à petites cellules du poumon.
    • Ces substances, considérées comme des marqueurs tumoraux peuvent être dosées dans le sérum lorsqu’elles sont sécrétées ou identifiées in situ par immunohistochimie.

3-Modifications de la membrane cytoplasmique

  • -Aspects morphologiques :
    • Les modifications ne sont visibles qu’en m.e : irrégularités, microvillosités, bulles, projections, modifications des systèmes de jonction. Elles ne sont pas prises en compte pour le diagnostic de cancer en routine.
  • -Aspects fonctionnels:
      • Anomalies des récepteurs membranaires :
        • augmentation de nombre
        •  perte de régulation
      • Anomalies des molécules d’adhésion (cadhérines, sélectines, intégrines; CAM etc..) :
        • perte de l’inhibition de contact
        • perte d’adhérence des cellules vis à vis du tissu conjonctif, joue un rôle dans la dissémination du cancer.
      • Modifications des enzymes membranaires : augmentation des enzymes protéolytiques (protéases, glycosidases) favorisant la dégradation de la substance intercellulaire
      • Modifications des antigènes de membrane :
        • altération des antigènes normaux (Ag d’espèces, d’organes ou de tissus).
        • apparition de néoantigènes :
          • Reexpresion d’antigènes embryonnaires : alpha foetoprotéine, ACE
          • Expression anormale d’antigène de différenciation : CD5 normalment présent uniquement sur les lymphocytes T est exprimé par les lymphocytes B dans la leucémie lymphoide chronique
          • Ag associés aux virus : LMP de l’Epstein-Barr virus dans certains lymphomes
      • Troubles de la perméabilité et du transport : L’augmentation de perméabilité pour différents cations (Ca+ Mg) joue un rôle dans plusieurs fonctions cellulaires, en particulier la prolifération.

ATTENTION !

    • Des cellules non cancéreuses peuvent présenter des anomalies morphologiques identiques au cours des processus inflammatoires, des viroses, après irradiation; chimiothérapie…
    • De plus, aucun de ces caractères morphologiques n’est constant; une cellule cancéreuse peut avoir une morphologie normale.

4-Critères cytologiques

    • Permettent l’identification de cellules cancéreuses (dépistage du cancer)
      • au sein de frottis (frottis cervico-vaginaux),
      • de produits d’expectoration (cytologie des crachats),
      • de liquides biologiques (épanchement pleural, péricardique, péritonéal, liquide céphalo-rachidien),
      • de ponctions de ganglions lymphatiques ou d’organes profonds (guidées par échographie ou par tomodensitométrie).
    • Biopsie INDISPENSABLE +++++ avant traitement

Carcinome à grandes cellules du poumon  Carcinome à cellules géantes du poumon

Carcinome urothéliales de haut grade

5-Grade

    • Pour un même type de tumeur, l’intensité de ces anomalies est variable et permet de définir des grades de malignité des tumeurs en fonction de l’importance des altérations morphologiques des cellules du clone tumoral
    • un haut grade est corrélé à un mauvais pronostic (« grade histopronostique »).

B/ Le stroma tumoral Objectifs du cour

I-Introduction

1-Définition

    • Tissu conjonctif néoformé, fourni par l’hôte, non tumoral assurant le soutien et la nutrition des cellules cancéreuses
    • Représente une modification du tissu conjonctif de soutien normal de l’organisme qui s’adapte à la prolifération tumorale
    • Témoin d’une progression moléculaire de la cellule tumorale et d’un affrontement de la prolifération néoplasique et des réactions de défense de l’hôte

-Le tissu tumoral est composé:

    • De cellules tumorales , ce sont des cellules prolifératives anormales
    • De cellules et de substances extracellulaires qui accompagnent les cellules tumorales qu’on appelle : STROMA TUMORAL

2-Rôle du stroma tumoral

    • Le stroma tumoral sert de charpente à la tumeur et assure ses rapports nutritifs ;
    • Il est sous la dépendance du tissu tumoral dont les cellules peuvent par exemple élaborer des substances qui vont favoriser la poussée des vaisseaux
    • C’est dans les carcinomes invasifs que le stroma est le mieux individualisé
    • Il y a cependant un stroma dans toutes les autres tumeurs solides, constitué au minimum de vaisseaux et d’une matrice extracellulaire d’abondance variable

2. Intérêts

    • Diagnostique : Exemple : carcinome papillaire sclérosant diffus de la thyroïde.
    • Pronostique : Exemple : plus la vascularisation est importante, plus le pronostic est mauvais.
    • Thérapeutique : meilleure connaissance des propriétés du stroma tumoral
    • Evolutif et scientifique : Mieux connaître et de bien suivre la prolifération cellulaire néoplasique

II-Composition du stroma

Le stroma est schématiquement composé de trois constituants:

    • Les fibroblastes-myofibroblastes et la matrice extracellulaire
      • La dégradation de la matrice extracellulaire par des protéases a un rôle essentiel dans l’invasion et la dissémination tumorales
    • Les vaisseaux néoformés ou Angiogénèse tumorale
      • La formation de ces vaisseaux, nouvellement formés, est induite par les cellules cancéreuses et les cellules du stroma. Ces néovaisseaux apportent l’oxygène et les éléments nutritifs indispensables aux cellules cancéreuses et, de ce fait, à la croissance tumorale. Ils sont un élément essentiel de la dissémination métastatique. Leur insuffisance est responsable de la nécrose
    • Les cellules inflammatoires et immunocompétentes
      • Il s’agit des lymphocytes, cellules NK, plasmocytes, histiocytes, polynucléaires neutrophiles, polynucléaires éosinophiles

III/Mécanisme de genèse du stroma tumoral

      • Le stroma sert de charpente à la tumeur et assure ses apports nutritifs
      • Il est sous la dépendance du tissu tumoral dont les cellules peuvent, par exemple, élaborer des substances qui vont favoriser la pousse des vaisseaux
      • Il est d’usage de réserver le terme de stroma au support conjonctif des tumeurs malignes et de ne pratiquement pas l’utiliser dans le cas des tumeurs bénignes, mais rien ne s’y opposerait conceptuellement

Invasion tumorale et interactions des éléments du tissu conjonctif

*Invasion locale

Action des métalloprotéases matricielles

collagénase, stomalysine

 

*Invasion locale

Déséquilibre : protéases matricielles / Inhibiteurs des protéases

Déséquilibre : protéases matricielles  Synthétisées par les cellules tumorales et du stroma Les métalloprotéases matricielles ;Les activateurs du plasminogène

Inhibiteurs des protéases Les inhibiteurs des métalloprotéases ; Les inhibiteur des activateurs du plasminogène

*Angiogénèse tumorale

        • C’est la formation de capillaires sanguins à partir de vaisseaux préexistants, indispensable à de nombreux processus
          • Physiologique : Embryogénèse, implantation du placenta, réparation tissulaire
          • Pathologique : Croissance tumorale et développement des métastases
        • Elle est due à la migration, puis à la prolifération et à la différenciation des cellules endothéliales sous l’influence de facteurs angiogéniques sécrétés par les cellules cancéreuses et les cellules du stroma

1/ Bourgeonnement 2/ Migration 3/Organisation 4/Remodelage

VEGF  FGF  Angiopoeitine1  TGF

Balance entre facteurs angiogéniques et antiangiogéniques

VEGF, Angiopoétine / Thrombospondine, Angiostatine

Vascularisation inefficace

    • Architecture anarchique arborisation irrégulière
    • Efficacité de perfusion est médiocre
    • Nombreux courts-circuits artério-veineux
    • Vaisseaux bordés par des cellules endothéliales fenêtrées
    • membrane basale incomplète

IV/ Différents types de stroma

1-Selon l’abondance

    • Tumeurs sans stroma ex: la leucémie
    • Stroma adaptatif: proche du tissu conjonctif normal homologue en reproduisant la trame du tissu normal ex: hépatocarcinome
    • Stroma hyperplasique ou l’on retrouve d’épaisses fibres ex : cancer squirreux du sein , la linite plastique
    • Stroma hypoplasique: rare, c’est une tumeur de consistance molle exp. lymphomes non Hodgkiniens du digestifs

2-Selon la réaction cellulaire:

    • Stroma réaction: réaction immunitaire entre l’hôte et la tumeur.exp. 1:stroma réaction lymphoplasmocytaire dans le cancer médullaire du sein exp 2:réaction tuberculoïde dans les séminomes

3-Selon les modifications de la substance fondamentale

    • hyalin, calcique myxoide, cartilagineux, amyloïde…….

*Les variations morphologiques du stroma

-Sont multiples , certaines d’entre-elles sont caractéristiques d’un type tumoral donné et auront donc une valeur diagnostic , permettant de préciser le type tumoral Ces variations sont :

    • Quantitatives
    • Qualitatives

*Variations quantitatives

-Certains carcinomes très différenciés ont un stroma qui peut être exactement proportionné à la prolifération épithéliale Dans les tumeurs endocriniennes, le stroma comporte souvent des capillaires sinusoïdes semblables à ceux d’une glande endocrine normale (stroma adaptatif)

-Plus souvent, le stroma est disproportionné par rapport à la prolifération épithéliale :

    • lorsqu’il est relativement peu abondant, la tumeur sera molle, souvent nécrosée, semblable macroscopiquement à du tissu cérébral. C’est un cancer que l’on caractérisera macroscopiquement d’« encéphaloïde »
    • A l’inverse, lorsqu’il est très abondant, riche en fibres collagènes, la tumeur sera dure et rétractée, c’est le squirrhe. Cette rétraction, comparable à celle de certaines cicatrices pathologiques, est liée à la présence de nombreux myofibroblastes

Adénocarcinome à cellules indépendantes : peu de cellules tumorales, parfois isolées (flèches) dans un stroma fibreux abondant*

 

*Variations qualitatives

      • Selon l’abondance de la composante fibrillaire du tissu conjonctif
      • Selon le type de la vascularisation
      • Selon l’abondance des cellules inflammatoires

→ Selon l’abondance de la composante fibrillaire

  • L’abondance de ce stroma , aurait une valeur pronostic car elle traduirait une évolution lente

→ Selon le type de vascularisation

    • Vascularisation en réseau à mailles irrégulières avec réalisation de lacunes (ex : sarcome)
    • Vascularisation propre aux tumeurs endocrines est très proche de l’état normal.
    • Cet aspect de stroma dit Adaptatif, a une grande valeur diagnostique.

→ Stroma inflammatoire riche

      • Le tissu conjonctif du stroma possède certaines propriétés réactionnelles du tissu conjonctif normal
      • La nécrose des cellules tumorales déclenche une réaction exsudative ou à corps étrangers autour de squames de kératine élaborées par la tumeur.
      • Dans certains cas, la réaction inflammatoire du stroma est de type tuberculoïde
      • Certaines tumeurs ont un stroma riche en cellules lymphocytaires ou plasmocytaires témoignant d’une réaction immunitaire
      • Cet aspect, signifie parfois un pronostic meilleur et à l’origine de nouvelles stratégies thérapeutiques.

→ Perspectives thérapeutiques

    • Elaboration d’outils pharmacologiques capables d’inhiber la croissance vasculaire induite au cours de la croissance tumorale
    • Corrélations cliniques établies entre le pouvoir invasif et métastatique de certains cancers et la surproduction de VEGF et de FGF2
    • Une stratégie vise à inactiver ces facteurs angiogéniques in vivo, soit avec des Ac. neutralisants, soit en inhibant la réponse cellulaire qui a donné des résultats encourageants
    • Utilisation de facteurs angiostatiques endogènes (interféron alpha, aminocycline) ou des analogues synthétiques comme l’AGM 1470
    • Ces différents moyens visent à altérer la croissance tumorale et à réduire la densité vasculaire

Conclusion

      • La cellule cancéreuse est le point de départ du processus cancéreux
      • Cellule transformée ayant accumulée des altérations génétiques anomalies morphologiques et biologiques
      • Son étude est un objectif capital nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques
      • Le stroma tumoral joue un rôle capital dans la progression tumorale
      • La compréhension des mécanismes de l’angiogénése à permis la mise au point de nouvelles stratégies anti-tumorales qui s’annoncent déjà comme une potentialité thérapeutique majeure en pathologie cancéreuse.