Enseignement de travaux dirigés d’anatomie pathologique générale
3eme année médecine
Année universitaire 2019/2020
Etiopathogenie du cancer
Dr . TERKI
Plan
I- GENERALITES
A-DÉFINITIONS
B- INTÉRÊT
II- RAPPELS
III- MÉCANISMES DE LA CARCINOGENÈSE
IV- BASES MOLECULAIRES DE LA CARCINOGENESE
V – CLASSIFICATION DES FACTEURS CARCINOGENES
A- Facteurs intrinsèques
B- Facteurs extrinsèques
VI- CONCLUSION
I – GENERALITES
• le maintien de l’homéostasie tissulaire de l’organisme impliquel’intervention constante de la division cellulaire et de ses mécanismes régulateurs.
• A l’état normal, existent des mécanismes variés et souvent mal compris par lesquels l’organismerègle la croissance mitotique de ses tissus. En revanche, quand la croissance mitotique échappe auxphénomènes régulateurs, il se forme des amas de cellules, sans rapport avec l’homéostasiecellulaire. Un grand nombre de ces amas est détruit par l’organisme. Lorsqu’ils échappent à la destruction, ils aboutissent à la formation d’une tumeur au sens biologique du terme.
A -définitions
• Le cancer est une prolifération cellulaire anormale , anarchique , échappant aux lois del’homéostasie .
• La carcinogenèse est un ensemble de succession d’événements génétiques complexe aléatoires au cours duquel la cellule accumule des anomalies génétiques lui conférant un avantage sélectif,permettant sa prolifération .
B – INTERET
-Le cancer est un problème de santé publique car il représente la deuxième cause de mortalité dans le monde après les maladies cardiovasculaires .
-La possibilité de dépistage de certains cancers (sein ,col utérin , prostate) a des stades précoces ainsi que la prévention (éviction de facteurs carcinogènes, vaccination ) permet de diminuer les taux de mortalité .
-La compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine de la transformation maligne donnera de nouvelles perspectives non seulement diagnostiques, mais aussi thérapeutiques (développement de la thérapie génique)
II -Rappels
• Notre corps est composé d’une multitude de cellules contenues dans les tissus de nos différents orages
• Toutes les informations des cellules sont dans leur code génétique propre.
• Chaque jour les cellules meurent et ce code est recopié pour être transmis aux cellules filles.
1- Le cycle cellulaire : Ce cycle est composé de plusieurs phases de croissance dans lesquelles la cellule grossit et duplique son matériel génétique.
Il est se déroule en 04 phases (figure1et 2) : G1 : pré synthétique
S : synthétique
G2 : post synthétique
M : mitotique
2- L’apoptose ou mort cellulaire programmée:
C’est une mort cellulaire programmée par mécanisme enzymatique actif, elle est physiologique, et survient à un stade précis de la maturation terminale d’une cellule
• Elle intervient dans l’embryogenèse , le renouvellement des cellules à durée de vie limitée , l’élimination des cellules lésées .
• Réprimée par certains gènes dit anti-apoptoiques ex : BCL 2
• Favorisée par d’autres gènes dit apoptoique ex : Bax
• Des erreurs se produisent et sont réparées exceptionnellement, une erreur irrémédiable survient et permet l’initiation du processus cancéreux.
III-Mécanismes de la carcinogenèse :
L’acquisition du phénotype malin est favorise par l’exposition à des agents carcinogènes qui provoquent un dérèglement moléculaire et des altérations génétiques (figure 3 )
Nos connaissances actuelles proviennent des études expérimentales sur l’animal et les cultures cellulaires ainsi que les études cliniques et épidémiologiques.
On considère aujourd’hui qu’il existe une période de latence assez longue entre l’exposition à un carcinogènes et le développement de cancer
Cette période de latence est due au fait que la transformation cellulaire se produit en plusieurs étapes
Etapes de la carcinogenèse
initiation :
L’agent carcinogène initial entraîne des lésions génétiques cellulaires irréversibles, mais insuffisantes pour entraîner la transformation
• Promotion :
Stade réversible, qui ne comporte pas de modifications du génome, il est caractérisé par une expression anormale des gènes, due à l’interaction des altérations génétiques avec des facteurs de l’environnement appelés agents promoteurs
• Progression :
Stade irréversible au cours duquel le cancer devient apparent Comporte des altérations génétiques majeures avec des anomalies du caryotype, qui évoluent constamment en raison d’une instabilité chromosomique
IV. bases moléculaires de la carcinogenèse
– Dans la cellule cancéreuse il y a rupture permanente de l’équilibre entre les signaux intracellulaires Sous l’effet des différents agents carcinogènes
activation de voies stimulatrices
Suppression de voies inhibitrices
une inactivation des gènes réparateurs de l’ADN
• familles de gènes sont impliquées dans la carcinogenèse :
– les proto-oncogènes et oncogènes
– les gènes suppresseurs de tumeurs
– les gènes de maintien de l’intégrité du génome
• 3.1.Les oncogènes:
• Définitions :
On appelle oncogène tout gène auquel une anomalie quantitative ou qualitative, confère la possibilité de transformer une cellule normale en cellule cancéreuse ( tableau 1) . Ils sont schématiquement classés en :
• Gènes immortalisant (ex: c-myc) codant pour des protéines nucléaires se liant à l’ADN.
• Gènes transformant ex : RAS ,RET,KIT .
Ces deux types d’oncogènes interviennent sur un mode dominant positif (l’atteinte d’un seul allèle est suffisante pour la transformation)
• Mécanismes génétiques d’activation des oncogènes
• Réarrangement génique par translocation ou inversion :formation d’un gène hybride par fusion de deux régions codantes(figure 4 ) .
• Amplification génique :augmentation anormale du nombre de copies du gène
• Mutations somatiques : substitution d’un acide aminé par un autre
• Délétion : perte d’un fragment chromosomique
• Intégration virale : insertion du génome viral au niveau d’un gène régulateur
Tableau 1:
3.2. Les gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogènes :
• Définitions :
Ce sont des gènes possédant l’aptitude à inhiber la prolifération cellulaire en ayant une régulation négative sur le cycle (tableau 2) .
• Le premier anti-oncogène décrit est le gène Rb du rétinoblastome.
• L’anti-oncogène le plus souvent impliqué est la p53 (gène contrôlant le cycle cellulaire, induit l’apoptose cellulaire en cas de lésions de l’ADN)
• Mode d’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs :
• Interviennent par perte de fonction, suite à une mutation le plus souvent et ou délétion
• Agissent sur un mode récessif, leur inactivation complète, nécessite l’inactivation des 02 allèles .
Tableau 2 :
3.3. Les gènes réparateurs de l’ADN :
• Définition :
Des agents toxiques (rayons X, UV, hydrocarbures) peuvent entraîner des lésions ponctuelles de l’ADN (cassure d’un brin, délétion, mutation d’un base).
Les gènes de maintien de l’intégrité codent pour un complexe multifonctionnel capable de surveiller l’intégrité du génome (MSH2, MSH6..) .
• L’altération des 2 allèles de ces gènes conduit à une susceptibilité accrue aux cancers, par instabilité génétique (accumulation de mutations conduisant à l’activation d’oncogènes ou à l’inactivation d’antioncogènes) .
• Ils sont impliqués dans la progression tumorale sur le mode récessif.
• Deux systèmes de réparation :
• Système de réparation des mésappariement ( mismatch repair ) :
Mis en jeu lorsque les altérations de l’ADN résultent d’erreurs de réplication
• Système d’excision re-synthèse ( nucleotid excision repair ) :
Mis en jeu lorsqu’il s’agit de mutations induites par des carcinogènes .
V- Facteurs carcinogènes :
A . Facteurs intrinsèques
1- L’âge
la fréquence globale du cancer augmente avec l’âge ; en raison du prolongement du temps d’exposition aux facteurs carcinogènes
La baisse de l’efficacité du système réparateurs d’ADN et du système immunitaire sont aussi incriminés.
Cependant nous notons des cancers de l’enfant telle que les tumeurs blastiques ex :
néphroblastome (figure 5 ) .
Et les cancers de l’adulte jeune telle que les seminomes testiculaires(figure 6) et les ostéosarcome
2- Facteurs génétiques
Les facteurs génétiques ont un rôle très variable selon le type de cancer
• Rôle mineur: dans certains cancers induits par des carcinogènes chimiques: ex : cancer de vessie après exposition aux amines aromatiques
• Rôle prépondérant: dans certains cancers familiaux héréditaires , transmis sur un mode dominant (tableau 3) ex : néoplasies endocriniennes multiples, polypose colique familiale(gène de susceptibilité
APC)
• Rôle intermédiaire probable : dans de nombreux cancers, avec interaction complexes entres les facteurs d’environnements et les facteurs génétiques; ex: cancer cutané après exposition aux UV, plus fréquent chez la race blanche et chez les roux (phénotype clair )
Tableau 3 :
3 -Facteurs immunitaires :
• De nombreux cancers expriment des antigènes contre lesquels peut se développer une réponse immunitaire, ceci est particulièrement vrai pour les cancers viro-induits.
• Selon la théorie de surveillance immunitaire proposée par BURNETT , de nombreuses cellules cancéreuses sont produites par l’organisme , et sont éliminées par le système immunitaire qui les reconnaît comme étrangères , donc certains cancer ont une survenue accrue sur défaillance du système immunitaire .
(traitement immunosuppresseur , VIH )
• 4 – Facteurs hormonaux :
L’état hormonal a probablement une importance sur la croissance et le développement de certains cancers, mais il n’est pas certain que les hormones aient un rôle au stade initial de l’apparition du cancer
• Exemple :
-Cancers du sein : exposition prolongée aux œstrogènes . règles précoces, nulliparité ou première grossesse tardive, et ménopause tardive
-Cancers de la prostate : hyper androgénie « testostérone » (figure 7 )
– Cancer de l’endomètre : l’hyper œstrogènie par traitement hormonal de substitution et contraceptifs oraux (figure 8 )
B. Facteurs extrinsèques :
1.Facteurs viraux :
Les altérations génétiques des cellules cancéreuses peuvent être secondaires à l’intégration du génome viral dans le génome cellulaire
Il existe deux types de virus :
A- Les virus à ADN : s’intégrant partiellement ou entièrement et de façon aléatoire dans le génome de la cellule infectée. Exemple :
• Virus du groupe Herpès
-Virus d’Epstein Barr (EBV): lymphome de Burkitt, carcinome du nasopharynx
-Virus HHV8: à l’origine du sarcome de KAPOSI
• Human Papilloma Virus; HPV : incriminé dans le cancer du col(figure 9), les types 16 et 18
• Virus hépatite B: responsable d’un grand nombre d’hépatite chronique et incriminé dans le cancer du foie(figure 10)
B- Les virus à ARN : La réplication est très particulière, elle passe via la transcriptase inverse par la fabrication d’une copie d’ADN monocaténaire puis par synthèse du brin complémentaire pour ensuite pouvoir s’intégrer dans le génome cellulaire grâce à une intégrase.
Exemple : rétrovirus
– le virus HTLV-1 à l’origine des leucémies, lymphomes T
2- Autres agents infectieux
• Helicobacter pylori : bactérie associée dans le cancer de l’estomac (figure 11 )
• Schistosomiases : parasite responsables des bilharzioses (figure 12) et du cancer de la vessie
3 -Facteurs environnementaux
– Niveau socio économique :
Certains cancers sont plus fréquents chez les sujets issus de milieux défavorisés par :
Manque d’information, mauvaise alimentation, risque de contamination exemple :cancer du col utéri
– Facteurs alimentaires :
La consommation d’aliments riches en fruits et en légumes verts réduit le risque global de cancer, tandis qu’une alimentation :
– riches en protéines animales , pauvres en fibres provoque des cancers du colon
– riche en fumaison et salaison provoque des cancers de l’estomac (figure 13)
–Tabac : actif ou passif est incriminé dans les cancers broncho-pulmonaires (figure 14 ) , voies aériennes supérieures, larynx , pharynx , œsophage , vessie , col utérin
Il existe une augmentation exponentielle du risque de cancer avec la quantité et la fréquence du tabagisme
L’arret du tabagisme réduit le risque de cancer du poumon
– Alcool : l’acoolisme augmente le risque cancer de la bouche , larynx , pharynx
4 -AGENTS CHIMIQUES :
• Médicaments
-les agents alkylants :(chimiothérapie) cisplatine, chlorambucil augmentent la fréquence des cancer de vessie des leucémies
-Les agents immunosuppresseurs: augmente la fréquence des lymphomes
• Chlorure de vinyle ( plastique industriel PVC ): provoquent des sarcome du foie
• Contaminant de nourriture et additifs alimentaires :
aflatoxine :est une mycotoxine produite par certains champignons (figure 15) proliférant notamment sur des graines conservées en atmosphère chaude et humide (arachides , riz , maïs ) Puissant carcinogène hépatique du fait de sa forte capacité de fixation à l’ADN .
• Composés organochlorés : pesticides .substances utilises en agriculture pour lutter contre les organisme nuisible aux cultures (figure 16 ) et qui provoque des cancers hématopoïétiques chez les agriculteurs
• Autres agents: formaldéhydes, benzène.
4 -Agents physiques:
– Radiations ionisantes : il existe trois type de radiations ionisantes :
– les rayonnement de haute énergie ,employés en radiothérapie
– les rayons x de faible énergie utilisés en radiologie conventionnelle
– les rayons gamma qui sont a la base de la médecine nucléaire
exemple : -Sarcome du foie après radiographie avec du thorotrast (produit de contraste )
-Leucémies et cancer chez le survivants après les explosions nucléaires de Nagasaki et Hiroshima (catastrophe de Tchernobyl )
-Cancer de la thyroïde après irradiation du cou
– Brulure: exemple cancer de la lèvre sur brulure de mégot
– Les rayons ultraviolets :provoquent des cancer de la peau
Exemple : carcinome basocellulaire ( figure 17) c’est le cancer de la peau le plus fréquent se développe sur les régions du corps exposées au soleil ( bras, visage et cou ++) Rencontré surtout chez les sujets de peau clair et certains travailleurs en plein air (paysans )
– Métaux et fibres minérales :
• Amiante: se trouvent à l’état naturel dans des formations rocheuses .
ces des fibres minérales (figure18) qui résistent aux températures élevées et peuvent servird’isolant pour diminuer la chaleur ou le bruit. longtemps utilisées dans les domaines de la construction et de la rénovation
• Une exposition prolongée peut provoquer des cancers pleuro-pulmonaires
exemple :mésothéliomes pleuraux (figure :19)
• Les sujets à risques sont les travailleurs :
-dans les mines d’amiante
-dans les usines de fabrication de pièces contenant de l’amiante
-dans les secteurs de la construction et de la démolition
• Autres :
-Arsenic: provoque des cancers cutanés et broncho-pulmonaires
–Béryllium, chrome et nickel: provoquent des cancer du poumon et du larynx
VI- Conclusion :
Ce qu’il faut retenir :
Savoir que le cancer est une maladie liée à des altérations de l’ADN des cellules somatiques
Le mécanisme de développement d’un cancer est un processus multi-étapes et multifactoriel
Connaitre les trois classes de gènes impliqués dans la carcinogenèse
Connaitre les différents facteurs carcinogènes .
Référencées bibliographiques
Pr Fatima Asselah ,anatomie pathologique générale « 3eme année
médecine »
Office des publications universitaires 10-2009
Polycopié d’enseignement d’anatomie pathologique ,Collège français des
pathologiste (CoPath) 2011 -2012
www.anapath-paris7.aphp.fr mise a jour janvier 2004
Photographie : webpathology.com