H.Mouterfi

ETIOPATHOGENIE DU CANCER

Généralement le cancer ne peut pas être imputé à un seul agent ou à une seule cause. Il semble s’agir d’un processus aléatoire dont la probabilité et la vitesse augmentent par la contribution combinée de plusieurs facteurs.

EPIDEMIOLOGIE :

Décès C’est la 2 éme cause de décès après les maladies cardio-vasculaire dans les pays industrialisés, la malnutrition

et les maladies infectieuses dans les pays du tiers monde.

Age L’incidence augmente avec l’âge avec un pic après 60 ans (à l’exception des tumeurs de blastème chez l’enfant)
Sexe L’incidence varie selon le sexe par ex :

– les cancers les + fréquents chez la femme : cancer du sein→cancer broncho-pulmonaire→cancer rectal

-les cancers les + fréquents chez l’homme : cancer de la prostate→cancer broncho-pulmonaire→cancer rectal

-les cancers des poumons + digestifs sont plus fréquents chez l’homme,

-les cancer du sein et de la vésicules sont plus fréquents chez la femme.

autres Aussi il dépend de plusieurs facteurs de risques ↓↓

FACTEURS ETIOPATHOGENIQUES :

1.L’âge :

L’age L’enfance Le jeune adulte L’adulte
La

fréquence

Pic de fréquence Rare Fréquence qui augmente avec l’âge
Origine -carcinogenèse Trans placentaire

-formes familiales

-stimulation hormonale

-développement tissulaire intense

-origine infectieuse

-exposition + prolongée aux agents

-baisse de l’efficacité du système de réparation de l’ADN et du

système immunitaire

Cancers il dérive des cellules du développement embryonnaire :

-néphroblastome ;

-neuroblastome.

-ostéosarcome

-maladie de hodgkin

-cancers testiculaires

  • C de la prostate ;
  • lymphome ….

2.Facteurs génétiques :

Rôles :

Rôle mineur Rôle prépondérant Rôle intermédiaire probable
Dans certains cancers induits par des facteurs chimiques Dans certains cancers familiaux transmis sur

un mode dominant

Dans de nombreux cancers avec interaction complexe entre les facteurs de l’environnement et

les génétiques.

-cancer de vessie après exposition

aux amines aromatiques

-Rétinoblastome

-Polypose colique familiale

-cancer cutané après exposition aux UV

+ fréquent dans la race blanche et chez les roux

La susceptibilité génétique au cancer :

1.Variabilité génétique de la pigmentation cutanée → sensibilité aux UV

2.Variabilité génétique du métabolisme des agents carcinogènes chimiques → qui doivent être activés (oxydation par cyc p450)

3-Sensibilité génétiques à certains virus oncogènes Ex : carcinome du nasopharynx associé à une infection d’EBV

4.transmission familiale d’une mutation d’un gène de susceptibilité responsable du stade initial de la carcinogénèse :

a-La polypose adénomateuse familiale

(carcinome colorectal)

b-Rétinoblastome
Dans l’enfance : L’apparition de multiples polypes adénomateux coliques qui se développent en cancer colique à un âge jeune → gène = APC -Tumeur oculaire (des cellules nerveuses de la rétine) rare de l’enfant transmise sur un mode autosomique récessif →gène= Rb1

-La forme héréditaire touche les 2 yeux par contre la non héréditaire touche un seul œil.

-Le mécanisme : inactivation d’un gène suppresseur du cancer

c- les phacomatoses

(ex : cancer du tissu nerveux )

d- les adénomatoses (néoplasies) endocriniennes multiples e- cancer colorectal familial (syndrome de lynch II )

5.cancers familiaux : rares.

par ex : tous les membres de la famille Bonaparte souffraient d’un cancer gastrique.

Le risque de cancer est 2 à 3 fois plus élevé chez les parents du 1 er degré d’un cancéreux.

a-Cancer du sein b-Cancer du colon
Gènes de prédisposition : BRCA1 / BRCA 2 Hpms2 ; hMSH1 ; hMLH2, hPMS1 ;

6.transmission familiale d’une anomalie des mécanismes de réparation de l’ADN

a-xeroderma pigmentosum b-Ataxie – télangiectasie
Lésions et cancers cutanés rares dus à un déficit de la réparation des lésions de l’ADN qui sont dues aux UV

(ne sont pas des cassures mais des dimères thymine T-T )

Grande sensibilité aux irradiations (lymphomes +++ )

3.Virus :

Chez les animaux

-virus du sarcome du poulet : Rous 1910 (rétrovirus isolé à partir des cellules de poulet )

virus du cancer du sein de la souris : Bittner 1930

-virus de la leucémie de la souris : Gross 1951

-virus SV40 : virus à ADN isolé à partir des cellules de singe

Chez l’homme

-implication des virus dans certains cancers, les mécanismes exacts sont mal connus

-n’est pas l’étiologie prédominante psq le système immunitaire détruit les cellules infectés par des virus

-les altérations génétiques des cellules cancéreuses peuvent être secondaires à une intégration du génome viral dans le génome cellulaire MAIS ce n’est pas démontré pour tous les virus oncogènes

Types des virus oncogènes :

Types Plusieurs groupes de virus à ADN Virus à ARN
Mécanisme Plusieurs cycles sont possibles :

-intégration de la totalité du génome viral

-intégration d’une partie du génome viral

-sans intégration : le génome viral persiste sous forme épisomale (ADN extra chromosomique qui se réplique

d’une façon autonome)

-seuls les rétrovirus qui sont oncogènes : dans la cellule hôte, l’ADN est copié à partir de l’ARN grâce à une reverse transcriptase virale.
Exemples 1-Virus du grp Herpes : HTLV-I
-EBV -lymphome de Burkitt / carcinome du nasopharynx -Leucémies-lymphomes T

(il transforme les LT activé par IL2)

-HHV8 -sarcome de Kaposi HIV
2-La famille de papovavirus : -sarcome de Kaposi
Le genre papillomavirus

humain (++16/18)

-Cancer du col utérin

-Verrues

3-Virus de l’hépatite :
Hépatite B -hépatite chronique → cancer du foie (la vaccination contre l’hépatite B peut réduire le taux du cancer du foie)
Hépatite C (à ARN) -cancers hépatiques

4.Autres agents infectieux :

Schistosomiase Cancer de la vessie
Hélicobacter pylori Cancer de l’estomac

5.Facteurs environnementaux : provoquent 80 % des cancers :

1-Niveaux socio-économique 2-Tabac (actif ou passif) 3-Alcool
++ dans les milieux défavorisés :

-manque d’informations

-mauvaise alimentation ; hygiène

-promiscuité

-risque de contamination

-Nombreux cancers :

Poumon1 +++, les voies aériennes supérieurs, larynx , pharynx , vessie et col utérin …

-il majore les autres facteurs de risque

de cancer du poumon (l’amiante, le radon,

l’arsenic , le nickel, la pollution atmosphérique ..)

Associé au tabac, il augmente le risque des cancers

de la bouche, œsophage, larynx et pharynx.

4-Les facteurs alimentaires
Régime riches en fruits et en légumes verts Réduit le risque global d’un cancer
Régime pauvre en fibre et riche en graisse animale Cancer du côlon +++
Régime riche en fumaison et salaisons Cancer de l’estomac
Carence en vitamine D Cancer du sein +++
5-la répartition géographique
-la répartition d’un cancer diffère d’un pays à un autre et d’une région à une autre.

-les immigrants tendent à adopter l’incidence des cancers des pays hôtes

(ex : dans les 2nd et 3 éme génération de japonais immigrants à Hawaii ; l’incidence de cancer gastrique a chuté. Ça est dû au changement du régime alimentaire (+ riche en fruits et légumes verts et moins riche en aliments salé et fumés )

Remarque : le tabac et risque de cancer du poumon

l’importance : c’est la 1 ère cause de mortalité par cancer chez l’homme, il devient + fréquent chez la femme.

-actif, passif, cigarette, ou pipe présente toujours une association causale avec le cancer du poumon.

-quantité : augmentation exponentielle du risque avec la quantité quotidienne + durée du tabagisme. l’arrêt du tabac réduit le risque  mais qui reste + élevé que celui de la personne qui n’a jamais fumé  .

1 Après un délai de 0-20ans.

6.Agents chimiques :

1-Médicaments -les alkylants (chimiothérapie) : cisplatin , chlorambucil

-les immunosupresseurs : augmentent la fréquence des lymphomes viro-induits

2-Aflatoxine B Produite par un champignon (Aspergillus flavus) dans les arachides ou le riz moisis. C’est le plus puissant parce qu’il se fixe fortement à l’ADN associé au cancer du foie , en afrique/ asie de

Sud-Est , en association au virus Hépatite B.

3- le 2-naphtylamine Utilisé dans l’industrie chimique au début du siècle, dans une usine britannique. Tous les

hommes qui avaient été employés pour le distiller ont développé un cancer de la vessie.

4- composés nitroso-N Les aliments riches en nitrates ; nitrites et amines secondaires (utilisés pour la préservation) peuvent former des composés nitroso-N (par les bactéries de l’estomac) qui sont cancérogènes

-la réfrigération permet d’améliorer la préservation des aliments, éviter les procédés nocifs

+empêcher la prolifération bactérienne

5-Chlorure de vinyle Plastique industriel et colles ≥ angiosarcome du foie
6-Pesticides

organochlorés

-ex : lindane, dioxine …

Stimulateurs directs de la prolifération sans action sur l’ADN

7-Autres agents Formaldéhyde, benzène, phorbol ester, phénol ….
8- les métaux Arsenic → Cancer cutané et bronchique

Béryllium, chrome et nickel, aluminium→ Cancer du poumon + du nez

notion des

cancers professionnels

9- les fibres minérales Amiante (asbestose) : mésothéliome (cancer de la plèvre ) et du poumon
10-les hormones sexuelles :

Ils ont un rôle sur la croissance de certains cancers mais pas un rôle sûr sur l’initiation du cancer

Chez

l’animal

Certains cancers induits chimiquement se développent d’une façon préférentielle

dans un sexe ou dans l’autre

Chez l’homme L’hormono-dépendance du cancer du sein est bien établie.

Elle est utilisée à titre thérapeutique : antagoniste des œstrogènes (tamoxifene) qui bloque les récepteurs ostrogéniques et/ou ablation des ovaires .

autres cancers hormono-dépendants : cancer de l’endomètre + de la prostate

œstrogènes → adénoses vaginales et adénocarcinome à cellules claires chez la jeune fille née d’une mère traitée par le diéthyl-sticoestrol .

contraceptifs oraux fortement dosés → adénomes du foie

Remarque :

Les carcinogènes chimiques non génotoxiques pesticides organochlorés + agents promoteurs + agents immunosuppresseurs.

Classification selon la nature chimique :

1- les aromatiques : amides + amines aromatiques
Nature Dérivés du goudron (ex : benzopyrene , diaminobenzidine qui est utilisé en IHC)
Mécanisme N’ont pas une action directe. Ils doivent subir une activation métabolique (par des enzymes

d’oxydation) et les métabolites formés se lient à l’ADN .

Cancers -ils provoquent de nombreux cancers expérimentaux chez l’animal +des cancers liés au tabac chez

l’homme

Exemple L’aniline (amine aromatique) → cancer de vessie chez l’homme
2- carcinogènes azoïques 3- les alkylants
Nature : dans l’alimentation + les mdc + l’industrie

Ex : jaune de beurre (colorant de la margarine)

→ cancer du foie chez le rat

Action carcinogène directe mutagène sans activation métabolique .

ex : moutarde azotée

7.Agents physiques :

1.radiations ionisantes :

Cancer

/ cause

a-accidents de la radiothérapie :
Radiologues Cancer des mains et leucémie
Radiographie avec thorotrast Carcinome du foie
Expérimentalement : après irradiation Leucémies et tumeurs solides (pelvis → cancers

génitaux / cou → cancer de la thyroïde )

b- accidents liés à la radioactivité :
Explosion nucléaire de Nagasaki et Hiroshima Leucémies et cancers chez les survivants après 5-8

ans

Les mines d’uranium et de radon Cancer broncho-pulmonaire

chez les mineurs de schneeberg

Peintures luminescentes contenant du radium Epithéliomas et sarcomes osseux des ouvriers
Mécanisme Elles causent les différents types de lésions de l’ADN (cassures, lésions de bases…) ce qui entraine une

mort cellulaire par réparation incorrecte. Et alors elles peuvent être à l’origine de plusieurs cancers .

2.les rayons ultraviolets : Dans les zones exposées au soleil : le cancer de la peau, épithéliomas et mélanomes cutanés sont plus fréquents chez les blancs ; chez les agriculteurs, marins

3.brulures : Cancer de la peau sur cicatrice de brulure .Ex : cancer du changri des Tibétains (peau) et du mégot (levre)

4.traumatismes répétés Cancérisation des tumeurs mélaniques

8.Autres facteurs particuliers :

Cancer du pénis :Rare chez les sujets circoncis
Cancer du col utérin :Sa fréquence augmente avec la précocité des rapports sexuels et le nombre de partenaires
Cancer du testicule :Plus fréquents sur testicule ectopique

LES AGENTS DE L’ENVIRONNEMENT CONDUISANTS AU DEVELOPPEMENT DU CANCER :

Agents Agents initiateurs Agents promoteurs
Définition #induisent une lésion #définitive de l’ADN (mutation , cassure ) .

souvent activés par des réactions métaboliques

#favorisent l’expression d’une lésion génétique induite par un agent initiateur.

Ils n’induisent pas une lésion de l’ADN.

Exemples carcinogenes chimiques : hydrocarbures polycycliques aromatiques (pétrol, tabac ) , amines aromatiques (colorant , industrie de caoutchouc ) , 2-naphtylamine , alkylants …

virus (hb ; EBV , ..)

radiations

ester de phorbol (TPA) (huile de corton )

hormones : oestrogenes → cancer du sein

nutrition : alcool → cancer ORL , graisses alimentaires →cancer colique ..

simple plaie sur une zone exposée déjà au mutagene

-schistosomiase → cancer de la vessie

Remarque : le temps écoulé entre l’initiation et l’apparition des tumeurs est réduit en présence d’agents promoteurs .

LES STADES DE LA CARCINOGENESE :

Stade Réversibilité Mécanisme
Initiation L’agent carcinogène initial induit des lésions génétiques

irréversibles

Ces lésions sont insuffisantes pour entrainer la transformation cellulaire mais les cellules deviennent + sensibles à la survenue d’autres altérations et peu ou insensible à l’homéostasie et alors il est probable que plusieurs cellules «initiées »

restent stables et n’évoluent pas vers les stades ultérieurs de la carcinogenèse .

Période de latence -généralement ; elle est assez longue.

Ex : leucémie secondaire à une irradiation chez l’homme : latence minimale 18 mois ; en moyenne 5 ans , parfois 15-20 ans

promotion Stade réversible -pas de modification de structure de génome

-interaction des agents promoteurs avec les lésions produites dans le stade initial,

–comment ? → ils agissent sur des récepteurs → le complexe «agent-récepteur » se lie à l’ADN et modifie l’expression des gènes de voisinage dans les cellules initiées.

Ex : dans le cancer du sein / de la prostate : les œstrogènes et les androgènes (agents promoteurs) interagissent avec des récepteurs spécifiques (ostrogéniques et androgéniques)

Ex : l’application d’esters du phorbol sur une peau déjà modifiée par l’action de benzopyrene (l’initiateur) produit plusieurs papillomes (tumeurs bénignes) .si

l’action du promoteur est interrompue, la plupart des papillomes régressent (réversible) et un petit nombre va subir de nouvelles mutations →cancer .

progression Stade irréversible Au cours duquel le cancer devient apparent  le génome comporte :

-des altérations génétiques majeures avec des anomalies du caryotype

-instabilité chromosomique

→la cellule perd le contrôle de la conservation du génome au cours des devisions.

→ces anomalies croissantes aboutissent à : l’acquisition des différentes caractéristiques du cancer : dédifférenciation + invasion + métastase + résistance à la chimiothérapie + expression anormale des gènes (les gènes fœtaux par ex ) +

échappement aux mécanismes du contrôle immunitaire .

LES CIBLES MOLECULAIRES DE LA CARCINOGENESE :

Rôle normal : Ces cibles contrôlent l’homéostasie cellulaire

Anomalies

anomalies acquises : (+++) localisées au niveau des cellules somatiques

anomalies transmises par des cellules germinales :

dans certains cancers familiaux, l’accumulation d’anomalies génétiques successives aboutit à l’échappement au contrôle de la prolifération cellulaire et alors l’apparition du cancer .

Les cibles :

1.Les proto-oncogenes (ou pro-oncogenes ) :

A l’état normal Ils codent pour des protéines jouant un rôle dans la transmission des signaux qui contrôlent la

prolifération cellulaire.(la transduction du signal surtout les protéines kinases)

A l’état anormal =le

mécanisme

Gain de fonction :

Activation → surexpression sur un mode dominant (un seul allèle suffit) → la cellule en état de

division continue

Types Gènes immortalisant Gènes transformant
Codent pour des proteines nucléaires qui se lient à

l’ADN . Ex : c-myc

Ex : KRAS , RET , KIT
Les RAS -les protéines RAS sont parmi les premiers oncogènes impliqués dans le cancer humain (1/3 des cancers par mutation du gène RAS)

-ils sont activés ou inactivés sous l’action de plusieurs molécules

-activation des RAS → transcription des c-myc → active la réplication cellulaire

Remarques la coopération oncogénique : l’accumulation des mutations aux niveaux des oncogènes potentialisent leurs effets transformant et aboutit à l’apparition d’une tumeur.

Ex : c-myc + c-ras chez la souris (l’expression d’un seul gène est insuffisante)

Des fois, une ou plusieurs altérations génétiques supplémentaires sont nécessaires, en particulier

l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs.

Un même proto-oncogène peut être impliqué dans plusieurs cancers et on peut le trouver dans des

espèces différentes de vertébrés et d’invertébrés.

2.Les gènes suppresseurs de tumeurs (les anti–prolifératifs) :

Mécanisme Perte de fonction →inactivation sur un mode récessif (l’inactivation complète nécessite l’inactivation

des 2 allèles)

Exemples Gene Rb -susceptibilité au rétinoblastome et d’autres cancers
Gene P53 A une fonction complexe :

-rôle antiprolifératif

-rôle dans le contrôle du cycle cellulaire et l’apoptose muté dans + de 50% des cancers

Gene WT1 Néphroblastome (tumeur de Wilms )
Gene NF1 Neurofibromatose
DCC+ MCC + APC Cancer du colon

3.Les gènes contrôlant la mort cellulaire programmée (apoptose)

Mécanisme Inhibition de la mort cellulaire → accumulation des cellules → cancer
Types Gènes contrôlant

négativement l’apoptose

BCL2 impliqué dans la t(14 ;18) des lymphomes folliculaires de faible

malignité

Gènes favorisants l’apoptose -la protéine P53 induit l’apoptose, en cas d’échec de la réparation de l’ADN

-le proto-oncogène MYC peut dans certaines conditions induire l’apoptose (en cas de surexpression de MYC, en l’absence des signaux mitogéniques )

4.Autres familles de protéines :

Protéines de cytosquelettes Protéines d’adhérence Facteurs de régulation de la traduction
les éléments trophiques divers (insuline , cytokines , antimitotique ..)

qui transmettent des signaux qui induisent la division cellulaire ou son arrêt .

-le rôle des facteurs quantitatifs et cinétiques est mal connu

-rôle majeur des interactions entre ces différents acteurs moléculaires = notion de réseaux de régulation cellulaire multiples et enchevêtrées variable selon le contexte cellulaire

MODES D’ACTION DES CARCINOGENES :

1.les produits chimiques : (la +part sont mutagènes sur des cultures de bactéries et de cellules mammifères )

Directe Sur les cellules cibles
Indirecte -après transformation en une forme + réactive par des enzymes microsomiales (cytochrome p-450) qui en

principe servent à la conversion des toxines ingérées en composés inoffensifs.

2.les virus :

Intégration dans le génome de la cellule Contrôle de la division Conversion du proto-

oncogene

Soit son génome s’intègre dans les chromosomes cellulaires ou forme un plasmide extra chromosomique qui se réplique avec le chromosome → transmission

aux cellules filles (ex : HPV )

En activant le système de réplication de l’ADN Rétrovirus →En prélevant une copie d’un proto-oncogène dans une cellule hôte et en le

convertissant en un oncogène

L’EPIGENENTIQUE :

Définition

Le domaine qui se focalise sur toutes les modifications qui ne sont pas codées par la séquence de l’ADN

Comment ?

Régulation de l’activité des gènes (facilitant ou empêchant leur expression) par l’hypo ou l’hyper méthylation des gènes ou de leurs séquences régulatrices.

=/= avec les génétiques

Mécanismes génétiques → altération de l’ADN

Mécanismes épigénétiques → la sequence d’ADN est normale

IMPACT DE L’ETUDE DES GENES :

Impact Exemple
Enquête familiale BRCA1 et cancer du sein
Dépistage chez les sujets à risque Polypose
Traitement prophylactique Mastectomie chez patiente BRCA1+
Traitement ciblé Kras dans CCR ; Her2 dans le cancer du sein
Classification moléculaire pour identifier des groupes de tumeurs présentant des pronostiques différents

Conception du cours : B.I (Just Ikram)

Source : Diapo Pr.Chaher +L ivre d’anatomie pathologique générale (livre vert)

Réorganisation : H.Mouterfi

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