ETIOPATHOGENIE DU CANCER
Généralement le cancer ne peut pas être imputé à un seul agent ou à une seule cause. Il semble s’agir d’un processus aléatoire dont la probabilité et la vitesse augmentent par la contribution combinée de plusieurs facteurs.
EPIDEMIOLOGIE :
| Décès | C’est la 2 éme cause de décès après les maladies cardio-vasculaire dans les pays industrialisés, la malnutrition
et les maladies infectieuses dans les pays du tiers monde. |
| Age | L’incidence augmente avec l’âge avec un pic après 60 ans (à l’exception des tumeurs de blastème chez l’enfant) |
| Sexe | L’incidence varie selon le sexe par ex :
– les cancers les + fréquents chez la femme : cancer du sein→cancer broncho-pulmonaire→cancer rectal -les cancers les + fréquents chez l’homme : cancer de la prostate→cancer broncho-pulmonaire→cancer rectal -les cancers des poumons + digestifs sont plus fréquents chez l’homme, -les cancer du sein et de la vésicules sont plus fréquents chez la femme. |
| autres | Aussi il dépend de plusieurs facteurs de risques ↓↓ |
FACTEURS ETIOPATHOGENIQUES :
1.L’âge :
| L’age | L’enfance | Le jeune adulte | L’adulte |
| La
fréquence |
Pic de fréquence | Rare | Fréquence qui augmente avec l’âge |
| Origine | -carcinogenèse Trans placentaire
-formes familiales |
-stimulation hormonale
-développement tissulaire intense -origine infectieuse |
-exposition + prolongée aux agents
-baisse de l’efficacité du système de réparation de l’ADN et du système immunitaire |
| Cancers | il dérive des cellules du développement embryonnaire :
-néphroblastome ; -neuroblastome. |
-ostéosarcome
-maladie de hodgkin -cancers testiculaires |
2.Facteurs génétiques :
Rôles :
| Rôle mineur | Rôle prépondérant | Rôle intermédiaire probable |
| Dans certains cancers induits par des facteurs chimiques | Dans certains cancers familiaux transmis sur
un mode dominant |
Dans de nombreux cancers avec interaction complexe entre les facteurs de l’environnement et
les génétiques. |
| -cancer de vessie après exposition
aux amines aromatiques |
-Rétinoblastome
-Polypose colique familiale |
-cancer cutané après exposition aux UV
+ fréquent dans la race blanche et chez les roux |
La susceptibilité génétique au cancer :
1.Variabilité génétique de la pigmentation cutanée → sensibilité aux UV
2.Variabilité génétique du métabolisme des agents carcinogènes chimiques → qui doivent être activés (oxydation par cyc p450)
3-Sensibilité génétiques à certains virus oncogènes Ex : carcinome du nasopharynx associé à une infection d’EBV
4.transmission familiale d’une mutation d’un gène de susceptibilité responsable du stade initial de la carcinogénèse :
| a-La polypose adénomateuse familiale
(carcinome colorectal) |
b-Rétinoblastome | |
| Dans l’enfance : L’apparition de multiples polypes adénomateux coliques qui se développent en cancer colique à un âge jeune → gène = APC | -Tumeur oculaire (des cellules nerveuses de la rétine) rare de l’enfant transmise sur un mode autosomique récessif →gène= Rb1
-La forme héréditaire touche les 2 yeux par contre la non héréditaire touche un seul œil. -Le mécanisme : inactivation d’un gène suppresseur du cancer |
|
| c- les phacomatoses | ||
(ex : cancer du tissu nerveux )
d- les adénomatoses (néoplasies) endocriniennes multiples e- cancer colorectal familial (syndrome de lynch II )
5.cancers familiaux : rares.
par ex : tous les membres de la famille Bonaparte souffraient d’un cancer gastrique.
Le risque de cancer est 2 à 3 fois plus élevé chez les parents du 1 er degré d’un cancéreux.
| a-Cancer du sein | b-Cancer du colon | ||||
| Gènes de prédisposition : BRCA1 / BRCA 2 | Hpms2 ; hMSH1 ; hMLH2, hPMS1 ; | ||||
6.transmission familiale d’une anomalie des mécanismes de réparation de l’ADN
| a-xeroderma pigmentosum | b-Ataxie – télangiectasie |
| Lésions et cancers cutanés rares dus à un déficit de la réparation des lésions de l’ADN qui sont dues aux UV
(ne sont pas des cassures mais des dimères thymine T-T ) |
Grande sensibilité aux irradiations (lymphomes +++ ) |
3.Virus :
Chez les animaux
-virus du sarcome du poulet : Rous 1910 (rétrovirus isolé à partir des cellules de poulet )
–virus du cancer du sein de la souris : Bittner 1930
-virus de la leucémie de la souris : Gross 1951
-virus SV40 : virus à ADN isolé à partir des cellules de singe
Chez l’homme
-implication des virus dans certains cancers, les mécanismes exacts sont mal connus
-n’est pas l’étiologie prédominante psq le système immunitaire détruit les cellules infectés par des virus
-les altérations génétiques des cellules cancéreuses peuvent être secondaires à une intégration du génome viral dans le génome cellulaire MAIS ce n’est pas démontré pour tous les virus oncogènes
Types des virus oncogènes :
| Types | Plusieurs groupes de virus à ADN | Virus à ARN | |
| Mécanisme | Plusieurs cycles sont possibles :
-intégration de la totalité du génome viral -intégration d’une partie du génome viral -sans intégration : le génome viral persiste sous forme épisomale (ADN extra chromosomique qui se réplique d’une façon autonome) |
-seuls les rétrovirus qui sont oncogènes : dans la cellule hôte, l’ADN est copié à partir de l’ARN grâce à une reverse transcriptase virale. | |
| Exemples | 1-Virus du grp Herpes : | HTLV-I | |
| -EBV | -lymphome de Burkitt / carcinome du nasopharynx | -Leucémies-lymphomes T
(il transforme les LT activé par IL2) |
|
| -HHV8 | -sarcome de Kaposi | HIV | |
| 2-La famille de papovavirus : | -sarcome de Kaposi | ||
| Le genre papillomavirus
humain (++16/18) |
-Cancer du col utérin
-Verrues |
||
| 3-Virus de l’hépatite : | |||
| Hépatite B | -hépatite chronique → cancer du foie (la vaccination contre l’hépatite B peut réduire le taux du cancer du foie) | ||
| Hépatite C (à ARN) | -cancers hépatiques | ||
4.Autres agents infectieux :
| Schistosomiase | Cancer de la vessie |
| Hélicobacter pylori | Cancer de l’estomac |
5.Facteurs environnementaux : provoquent 80 % des cancers :
| 1-Niveaux socio-économique | 2-Tabac (actif ou passif) | 3-Alcool | |
| ++ dans les milieux défavorisés :
-manque d’informations -mauvaise alimentation ; hygiène -promiscuité -risque de contamination |
-Nombreux cancers :
Poumon1 +++, les voies aériennes supérieurs, larynx , pharynx , vessie et col utérin … -il majore les autres facteurs de risque de cancer du poumon (l’amiante, le radon, l’arsenic , le nickel, la pollution atmosphérique ..) |
Associé au tabac, il augmente le risque des cancers | |
| 4-Les facteurs alimentaires | |||
| Régime riches en fruits et en légumes verts | Réduit le risque global d’un cancer | ||
| Régime pauvre en fibre et riche en graisse animale | Cancer du côlon +++ | ||
| Régime riche en fumaison et salaisons | Cancer de l’estomac | ||
| Carence en vitamine D | Cancer du sein +++ | ||
| 5-la répartition géographique | |||
| -la répartition d’un cancer diffère d’un pays à un autre et d’une région à une autre.
-les immigrants tendent à adopter l’incidence des cancers des pays hôtes (ex : dans les 2nd et 3 éme génération de japonais immigrants à Hawaii ; l’incidence de cancer gastrique a chuté. Ça est dû au changement du régime alimentaire (+ riche en fruits et légumes verts et moins riche en aliments salé et fumés ) |
|||
Remarque : le tabac et risque de cancer du poumon
–l’importance : c’est la 1 ère cause de mortalité par cancer chez l’homme, il devient + fréquent chez la femme.
-actif, passif, cigarette, ou pipe présente toujours une association causale avec le cancer du poumon.
-quantité : augmentation exponentielle du risque avec la quantité quotidienne + durée du tabagisme. l’arrêt du tabac réduit le risque mais qui reste + élevé que celui de la personne qui n’a jamais fumé .
1 Après un délai de 0-20ans.
6.Agents chimiques :
| 1-Médicaments | -les alkylants (chimiothérapie) : cisplatin , chlorambucil
-les immunosupresseurs : augmentent la fréquence des lymphomes viro-induits |
||
| 2-Aflatoxine B | Produite par un champignon (Aspergillus flavus) dans les arachides ou le riz moisis. C’est le plus puissant parce qu’il se fixe fortement à l’ADN associé au cancer du foie , en afrique/ asie de
Sud-Est , en association au virus Hépatite B. |
||
| 3- le 2-naphtylamine | Utilisé dans l’industrie chimique au début du siècle, dans une usine britannique. Tous les
hommes qui avaient été employés pour le distiller ont développé un cancer de la vessie. |
||
| 4- composés nitroso-N | Les aliments riches en nitrates ; nitrites et amines secondaires (utilisés pour la préservation) peuvent former des composés nitroso-N (par les bactéries de l’estomac) qui sont cancérogènes
-la réfrigération permet d’améliorer la préservation des aliments, éviter les procédés nocifs +empêcher la prolifération bactérienne |
||
| 5-Chlorure de vinyle | Plastique industriel et colles ≥ angiosarcome du foie | ||
| 6-Pesticides
organochlorés |
-ex : lindane, dioxine …
Stimulateurs directs de la prolifération sans action sur l’ADN |
||
| 7-Autres agents | Formaldéhyde, benzène, phorbol ester, phénol …. | ||
| 8- les métaux | Arsenic → Cancer cutané et bronchique
Béryllium, chrome et nickel, aluminium→ Cancer du poumon + du nez |
notion des
cancers professionnels |
|
| 9- les fibres minérales | Amiante (asbestose) : mésothéliome (cancer de la plèvre ) et du poumon | ||
| 10-les hormones sexuelles :
Ils ont un rôle sur la croissance de certains cancers mais pas un rôle sûr sur l’initiation du cancer |
Chez
l’animal |
Certains cancers induits chimiquement se développent d’une façon préférentielle
dans un sexe ou dans l’autre |
|
| Chez l’homme | –L’hormono-dépendance du cancer du sein est bien établie.
Elle est utilisée à titre thérapeutique : antagoniste des œstrogènes (tamoxifene) qui bloque les récepteurs ostrogéniques et/ou ablation des ovaires . –autres cancers hormono-dépendants : cancer de l’endomètre + de la prostate –œstrogènes → adénoses vaginales et adénocarcinome à cellules claires chez la jeune fille née d’une mère traitée par le diéthyl-sticoestrol . –contraceptifs oraux fortement dosés → adénomes du foie |
||
Remarque :
Les carcinogènes chimiques non génotoxiques pesticides organochlorés + agents promoteurs + agents immunosuppresseurs.
Classification selon la nature chimique :
| 1- les aromatiques : amides + amines aromatiques | ||
| Nature | Dérivés du goudron (ex : benzopyrene , diaminobenzidine qui est utilisé en IHC) | |
| Mécanisme | N’ont pas une action directe. Ils doivent subir une activation métabolique (par des enzymes
d’oxydation) et les métabolites formés se lient à l’ADN . |
|
| Cancers | -ils provoquent de nombreux cancers expérimentaux chez l’animal +des cancers liés au tabac chez
l’homme |
|
| Exemple | L’aniline (amine aromatique) → cancer de vessie chez l’homme | |
| 2- carcinogènes azoïques | 3- les alkylants | |
| Nature : dans l’alimentation + les mdc + l’industrie
Ex : jaune de beurre (colorant de la margarine) → cancer du foie chez le rat |
Action carcinogène directe mutagène sans activation métabolique .
ex : moutarde azotée |
|
7.Agents physiques :
1.radiations ionisantes :
| Cancer
/ cause |
a-accidents de la radiothérapie : | |
| Radiologues | Cancer des mains et leucémie | |
| Radiographie avec thorotrast | Carcinome du foie | |
| Expérimentalement : après irradiation | Leucémies et tumeurs solides (pelvis → cancers
génitaux / cou → cancer de la thyroïde ) |
|
| b- accidents liés à la radioactivité : | ||
| Explosion nucléaire de Nagasaki et Hiroshima | Leucémies et cancers chez les survivants après 5-8
ans |
|
| Les mines d’uranium et de radon | Cancer broncho-pulmonaire
chez les mineurs de schneeberg |
|
| Peintures luminescentes contenant du radium | Epithéliomas et sarcomes osseux des ouvriers | |
| Mécanisme | Elles causent les différents types de lésions de l’ADN (cassures, lésions de bases…) ce qui entraine une
mort cellulaire par réparation incorrecte. Et alors elles peuvent être à l’origine de plusieurs cancers . |
|
2.les rayons ultraviolets : Dans les zones exposées au soleil : le cancer de la peau, épithéliomas et mélanomes cutanés sont plus fréquents chez les blancs ; chez les agriculteurs, marins
3.brulures : Cancer de la peau sur cicatrice de brulure .Ex : cancer du changri des Tibétains (peau) et du mégot (levre)
4.traumatismes répétés Cancérisation des tumeurs mélaniques
8.Autres facteurs particuliers :
| Cancer du pénis :Rare chez les sujets circoncis |
| Cancer du col utérin :Sa fréquence augmente avec la précocité des rapports sexuels et le nombre de partenaires |
| Cancer du testicule :Plus fréquents sur testicule ectopique |
LES AGENTS DE L’ENVIRONNEMENT CONDUISANTS AU DEVELOPPEMENT DU CANCER :
| Agents | Agents initiateurs | Agents promoteurs |
| Définition | #induisent une lésion #définitive de l’ADN (mutation , cassure ) .
souvent activés par des réactions métaboliques |
#favorisent l’expression d’une lésion génétique induite par un agent initiateur.
Ils n’induisent pas une lésion de l’ADN. |
| Exemples | –carcinogenes chimiques : hydrocarbures polycycliques aromatiques (pétrol, tabac ) , amines aromatiques (colorant , industrie de caoutchouc ) , 2-naphtylamine , alkylants …
–virus (hb ; EBV , ..) – radiations |
–ester de phorbol (TPA) (huile de corton )
–hormones : oestrogenes → cancer du sein –nutrition : alcool → cancer ORL , graisses alimentaires →cancer colique .. –simple plaie sur une zone exposée déjà au mutagene -schistosomiase → cancer de la vessie |
| Remarque : le temps écoulé entre l’initiation et l’apparition des tumeurs est réduit en présence d’agents promoteurs . | ||
LES STADES DE LA CARCINOGENESE :
| Stade | Réversibilité | Mécanisme |
| Initiation | L’agent carcinogène initial induit des lésions génétiques
irréversibles |
Ces lésions sont insuffisantes pour entrainer la transformation cellulaire mais les cellules deviennent + sensibles à la survenue d’autres altérations et peu ou insensible à l’homéostasie et alors il est probable que plusieurs cellules «initiées »
restent stables et n’évoluent pas vers les stades ultérieurs de la carcinogenèse . |
| Période de latence | -généralement ; elle est assez longue.
Ex : leucémie secondaire à une irradiation chez l’homme : latence minimale 18 mois ; en moyenne 5 ans , parfois 15-20 ans |
|
| promotion | Stade réversible | -pas de modification de structure de génome
-interaction des agents promoteurs avec les lésions produites dans le stade initial, –comment ? → ils agissent sur des récepteurs → le complexe «agent-récepteur » se lie à l’ADN et modifie l’expression des gènes de voisinage dans les cellules initiées. Ex : dans le cancer du sein / de la prostate : les œstrogènes et les androgènes (agents promoteurs) interagissent avec des récepteurs spécifiques (ostrogéniques et androgéniques) Ex : l’application d’esters du phorbol sur une peau déjà modifiée par l’action de benzopyrene (l’initiateur) produit plusieurs papillomes (tumeurs bénignes) .si l’action du promoteur est interrompue, la plupart des papillomes régressent (réversible) et un petit nombre va subir de nouvelles mutations →cancer . |
| progression | Stade irréversible | Au cours duquel le cancer devient apparent le génome comporte :
-des altérations génétiques majeures avec des anomalies du caryotype -instabilité chromosomique →la cellule perd le contrôle de la conservation du génome au cours des devisions. →ces anomalies croissantes aboutissent à : l’acquisition des différentes caractéristiques du cancer : dédifférenciation + invasion + métastase + résistance à la chimiothérapie + expression anormale des gènes (les gènes fœtaux par ex ) + échappement aux mécanismes du contrôle immunitaire . |
LES CIBLES MOLECULAIRES DE LA CARCINOGENESE :
Rôle normal : Ces cibles contrôlent l’homéostasie cellulaire
Anomalies
–anomalies acquises : (+++) localisées au niveau des cellules somatiques
–anomalies transmises par des cellules germinales :
dans certains cancers familiaux, l’accumulation d’anomalies génétiques successives aboutit à l’échappement au contrôle de la prolifération cellulaire et alors l’apparition du cancer .
Les cibles :
1.Les proto-oncogenes (ou pro-oncogenes ) :
| A l’état normal | Ils codent pour des protéines jouant un rôle dans la transmission des signaux qui contrôlent la
prolifération cellulaire.(la transduction du signal surtout les protéines kinases) |
|
| A l’état anormal =le
mécanisme |
Gain de fonction :
Activation → surexpression sur un mode dominant (un seul allèle suffit) → la cellule en état de division continue |
|
| Types | Gènes immortalisant | Gènes transformant |
| Codent pour des proteines nucléaires qui se lient à
l’ADN . Ex : c-myc |
Ex : KRAS , RET , KIT | |
| Les RAS | -les protéines RAS sont parmi les premiers oncogènes impliqués dans le cancer humain (1/3 des cancers par mutation du gène RAS)
-ils sont activés ou inactivés sous l’action de plusieurs molécules -activation des RAS → transcription des c-myc → active la réplication cellulaire |
|
| Remarques | –la coopération oncogénique : l’accumulation des mutations aux niveaux des oncogènes potentialisent leurs effets transformant et aboutit à l’apparition d’une tumeur.
Ex : c-myc + c-ras chez la souris (l’expression d’un seul gène est insuffisante) |
|
| Des fois, une ou plusieurs altérations génétiques supplémentaires sont nécessaires, en particulier
l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs. |
||
| Un même proto-oncogène peut être impliqué dans plusieurs cancers et on peut le trouver dans des
espèces différentes de vertébrés et d’invertébrés. |
||
2.Les gènes suppresseurs de tumeurs (les anti–prolifératifs) :
| Mécanisme | Perte de fonction →inactivation sur un mode récessif (l’inactivation complète nécessite l’inactivation
des 2 allèles) |
|
| Exemples | Gene Rb | -susceptibilité au rétinoblastome et d’autres cancers |
| Gene P53 | A une fonction complexe :
-rôle antiprolifératif -rôle dans le contrôle du cycle cellulaire et l’apoptose muté dans + de 50% des cancers |
|
| Gene WT1 | Néphroblastome (tumeur de Wilms ) | |
| Gene NF1 | Neurofibromatose | |
| DCC+ MCC + APC | Cancer du colon | |
3.Les gènes contrôlant la mort cellulaire programmée (apoptose)
| Mécanisme | Inhibition de la mort cellulaire → accumulation des cellules → cancer | |
| Types | Gènes contrôlant
négativement l’apoptose |
BCL2 impliqué dans la t(14 ;18) des lymphomes folliculaires de faible
malignité |
| Gènes favorisants l’apoptose | -la protéine P53 induit l’apoptose, en cas d’échec de la réparation de l’ADN
-le proto-oncogène MYC peut dans certaines conditions induire l’apoptose (en cas de surexpression de MYC, en l’absence des signaux mitogéniques ) |
|
4.Autres familles de protéines :
| Protéines de cytosquelettes | Protéines d’adhérence | Facteurs de régulation de la traduction |
| –les éléments trophiques divers (insuline , cytokines , antimitotique ..)
qui transmettent des signaux qui induisent la division cellulaire ou son arrêt . |
||
| -le rôle des facteurs quantitatifs et cinétiques est mal connu
-rôle majeur des interactions entre ces différents acteurs moléculaires = notion de réseaux de régulation cellulaire multiples et enchevêtrées variable selon le contexte cellulaire |
||
MODES D’ACTION DES CARCINOGENES :
1.les produits chimiques : (la +part sont mutagènes sur des cultures de bactéries et de cellules mammifères )
| Directe | Sur les cellules cibles |
| Indirecte | -après transformation en une forme + réactive par des enzymes microsomiales (cytochrome p-450) qui en
principe servent à la conversion des toxines ingérées en composés inoffensifs. |
2.les virus :
| Intégration dans le génome de la cellule | Contrôle de la division | Conversion du proto-
oncogene |
| Soit son génome s’intègre dans les chromosomes cellulaires ou forme un plasmide extra chromosomique qui se réplique avec le chromosome → transmission
aux cellules filles (ex : HPV ) |
En activant le système de réplication de l’ADN | Rétrovirus →En prélevant une copie d’un proto-oncogène dans une cellule hôte et en le
convertissant en un oncogène |
L’EPIGENENTIQUE :
Définition
Le domaine qui se focalise sur toutes les modifications qui ne sont pas codées par la séquence de l’ADN
Comment ?
Régulation de l’activité des gènes (facilitant ou empêchant leur expression) par l’hypo ou l’hyper méthylation des gènes ou de leurs séquences régulatrices.
=/= avec les génétiques
Mécanismes génétiques → altération de l’ADN
Mécanismes épigénétiques → la sequence d’ADN est normale
IMPACT DE L’ETUDE DES GENES :
| Impact | Exemple |
| Enquête familiale | BRCA1 et cancer du sein |
| Dépistage chez les sujets à risque | Polypose |
| Traitement prophylactique | Mastectomie chez patiente BRCA1+ |
| Traitement ciblé | Kras dans CCR ; Her2 dans le cancer du sein |
| Classification moléculaire pour identifier des groupes de tumeurs présentant des pronostiques différents | |
Conception du cours : B.I (Just Ikram)
Source : Diapo Pr.Chaher +L ivre d’anatomie pathologique générale (livre vert)
Réorganisation : H.Mouterfi