Maladies auto-immunes MAI
Système immunitaire Vs les constituants du soi Tolérance
Rupture de la tolérance maladies auto immunes médiées par l’immunité humorale et/ou cellulaire
Mécanismes de tolérance au soi :
| Tolérance centrale | Tolérance périphérique |
| Mécanismes de sélection des répertoires B et T au niveau de la moelle osseuse et du
thymus |
Inactivation des cellules auto réactives |
| Tolérance exclusivement délétionnelle
Délétion des LB et LT immatures par sélection négative => apoptose Certains clones y échappent |
Indifférence ou ignorance Anergie
Apoptose ou délétion Mécanisme dépendant des T régulateurs |
| Mécanisme | Explication |
| Indifférence ou ignorance | Indifférence ou ignorance vis-à-vis des
|
| Anergie | Perte des fonctions des LT ou LB après exposition à une stimulation antigénique non accompagnée de signaux de costimulation |
| Apoptose ou délétion | -si changement de l’affinité avec laquelle le lymphocyte reconnait l’auto-antigène
– si expression des molécules Fas/FasL |
| T reg | T reg => effet immunosuppressif sur l’ensemble des lymphocytes T CD4+ et T CD8+ se trouvant à proximité par
|
Rupture de la tolérance Auto-immunité
Auto-immunité physiologique et pathologique :
- physiologique => simple présence d’auto-Ac
- pathologique => définie par les caractéristiques de l’affinité, isotypie et concentration.
| Auto Ac | Physiologiques | Pathologiques |
| Stimulation antigénique | Sans | Prolongée ++ |
| Isotype | IgM, IgA | IgG, IgA |
| Titre | | |
| Mutations somatiques | ou absence | |
| Affinité | | |
| MAI | Absente | Présente |
Ex : Sujet normal
- présence de facteurs rhumatoïdes (Ac anti IgG) dans son sérum => rôle dans l’homéostasie du système immunitaire
- présence de LB normaux sécifiques aux IgG => contre des Ag exogènes Certaines conditions => les facteurs rhumatoïdes deviennent pathogènes
MAI => d’étiologie inconnue et de déterminisme multifactoriel : dysrégulation du système immunitaire, facteurs génétiques et facteurs environnementaux.
Dysrégulation immunitaire
1-Rupture multifactorielle de la tolérance
a)Court-circuit des lymphocytes T auxiliaires tolérants :
Ag exogène présentant une similitude structurale avec les un AG du soi des infections dans l’auto-immunité Agents physiques (UV, chaleur) ou chimiques modification d’un auto-Ag auto-immunisation
b)L’expression anormale des molécules HLA de classe II à la surface de cellules, qui normalement n’en exprime pas
LT ayant échappé à la délétion et l’anergie reconnaissance d’un auto Ag infections virales
c)Défaut de contrôle par des cellules T régulateurs
d)Hyperactivité des lymphocytes T ou/et B Infection des LB par EBV activation polyclonale Défaut d’apoptose
e)Défaut de tolérance vis à vis des auto-antigènes séquestrés de l’œil, des testicules ou du cerveau.
Une lésion traumatique de ces tissus peut conduire à une auto-immunisation
2-Balance TH1/TH2
-
-
- Diabète de la souris NOD : déclenché précocement sous l’effet Th1, retardé par l’effet Th2
- LED, à l’inverse : aggravé par l’effet Th2 alors que certaines cytokines type Th1 peuvent l’améliorer
-
3-Réseau idiotypique
| DID | DR3-DR4 |
| LED | DR2-DR3 Ac anti SSA et Ac anti SSB DR4-DQ3 Ac anti Sm et Ac anti RNP
Déficit de la voie classique C1q, C2 ou C4 (HLA III) |
| PR | DR4
Certains allèles de TNF (HLA III) |
Facteurs génétiques => prédisposition génétique, association HLA – maladie ===>
Facteurs environnementaux
| f. environnemental | Explication |
| Infections | Nombreux arguments :
|
| Hormones sexuelles | Survenue préférentielle des MAI chez les femmes en période d’activité génitale et
les rôles parfois aggravants de la grossesse et de la contraception hormonale confirment cette importance. Deux hypothèses peuvent être envisagées :
|
| Rayons UV | Caractère très photosensible de l’éruption cutanée du lupus |
| Médicaments | Incrimination du trt à la procaïnamide dans l’apparition du LED
Mécanismes : réactivité croisée ou modification d’auto Ag |
| Substances toxiques | Exposition à la silice et sclérodermie |
Mécanismes effecteurs
- Auto-Ac : causes ou conséquences des MAI ?
- MAI par auto-AC les Ac interviennent dans la pathogénicité ou les mécanismes lésionnels
- MAI avec auto-Ac les Ac ne sont qu’un marqueur de la maladie : leur présence dans le sérum n’implique pas leur pathogénicité intérêt diagnostic
| Mécanismes pathogènes des Auto Ac | ||
| Action directe sur la cellule cible | Action directe sur l’Ag cible | Action des CIC |
| Liaison directe à la membrane cellulaire
+ ADCC Formation de CI in situ + complément cytolyse |
Blocage de la fonction (ligand) Neutralisation de l’activité (enzyme) | CI solubles avec l’Ag
+ complément Dépôt de CI sur cellule cible Cytolyse par + complément in situ Réaction inflammatoire (cytokines) |
Mécanismes effecteurs des MAI
| Type II | Type III | Type IV | Type V |
| Ac cytotoxiques
Fixation sur des Ag de la Mne ou MEC + complément et + ADCC |
CIC ou
CI formés in situ |
Immunité cellulaire ou HS retardée
C mononuclées (s (Ly, mono, M, cellules NK) infiltrent les tissus LyTH1 cytokines inflammatoires et LTc auto réactifs rôle prépondérant |
Ac anti récepteurs |
| La plupart des MAI Cytopénie Al
Sd de Goodpasture |
LED
Néphrite lupique |
Thyroïdite DID
PR |
Ac anti R-TSH
Ac ant R-acétylcholine myasthénie |
Classification des MAI
| MAI spécifique d’organe | MAI non spécifique d’organe |
| Thyroïdites DID
Myasthénie Maladie d’Hashimoto – Ac anti thyroglobuline Ac antu thyropéroxidase |
Connectvites
LED manifestation polymorphe cutanéo muqueuse PR articulaire Syndrome Sec (de Gougerot-Sjogren) glande exocrine Sclérodermie collagène sous cutané et viscéral Musculaire polymyosite Autres Vascularite Syndrome d’antiphospholipides Maladie cœliaque |
| MAI | Explication | |
| Connectivites | LED | Facteurs génétiques -HLA -Non-HLA Facteurs neuroendocriniens -Hormones sexuelles Facteurs environnementaux -virus, UV, – médicaments… Réponse immune inadaptée Production d’AAN
Mécanismes pathogènes – Ac cytotoxiques – Dépôts CI (pathogènes) : – glomérulonéphrites – vascularites – arthrites Ac anti nucléaires > 1/32 (dilution) AC anti ADN natif ++++ noyau homogène à renforcement périphérique Ag nucléaire soluble (Sm, RNP, SSA, SSB, Scl-70, …) noyau moucheté ou anti-ENA (Extractable Nuclear Antigens) Sm pathognomonique du lupus mais on le retrouve dans 20-30% des cas + complément par voie classique intérêt dans la forme de début Anti C1Q dans les atteintes rénales |
| PR | Femmes ++
Déformation irréversibles des petites articulations Facteur rhumatoïde, FR = Ac anti IgG => technique de latex Waller Anti CCP |
|
| Sd sec de
Gougerot- Sjogren |
Sécheresse des muqueuses, parotides et muqueuses génitales
Autres manifestations extra glandulaire : arthrite, vascularite et fibrose pulmonaire Marqueurs biologiques : SSA et/ou SSB |
|
| Sclérodermie | Lésions cutanées « épaississement » et infiltration du derme. (collagène) 3 types d’auto Ac, Ac anti
Centromère Nucléaire (parfois) Scléro 70 ‘le plus caractéristique) |
|
| Autres | Vascularite | Primaire granulomateuse de Vegner
Secondaire surtout au lupus et quelques infections bactériennes Technique : Ac au niveau du cytoplasme des PNN + sérum => remarquer une fluorescence cytoplasmique ANCA => protéine cytoplasmique à valeur Dg et pronostic par des enzymes (Protéinase 3 et Mycoloperoxydase) |
| Sd anti phospho
lipides |
Critères cliniques dont la fréquence de pathologies pro thrombotiques Présence d’Ac anti cardiolipide et Ac B2 GPA | |
| Maladie cœliaque | Entéropathie sensible en gluten (blé orgue) La protéine sensible est la gliadine Fibroscopie => atrophie villositaire
Rechercher les Ac anti : Endothélium, gliadine, transflutamine tissulaire (le + spécifique) Rechercher un déficit en IgA (10% des patients) |
Principaux Ac. dirigés contre des antigènes solubles avec leur sensibilité en % et leur spécificité ( moyenne +, bonne ++, très bonne +++)
* syndrome de CREST : forme particulière de sclérodermie, avec Calcifications, Atteinte œsophagienne, Sclérodactylie, Télangiectasies.
| Ag soluble | |
| Anti-Sm | LED, 10%, +++ |
| Anti-RNP | Connectivite mixte, 95%, + |
| Anti-SSA | LED 40%, Sjögren isolé 80%,++ |
| Anti-SSB | LED 15%, Sjögren 60%, ++ |
| Anti-centromère | syndrome de CREST* 70% ++ |
| Anti-SCL70 | Sclérodermie toutes formes confondues 30%, syndrome de CREST 13%, +++ |
Meddah Chahrazad Loubna