Polycopie Officiel 2019-2020

Intégration du métabolisme tissulaire

Introduction

-Avec l’accroissement de la complexité des organismes multicellulaires, des organes effectuant des fonctions spécialisées sont apparus. Chaque organe exprime un répertoire de voies métaboliques en rapport avec sa (ou ses) fonction(s) physiologiques. Cette spécialisation exige une coordination de l’ensemble des séquences métaboliques relayée

-d’une part par la diffusion très rapide via la circulation d’un certain nombre de métabolites- clé,

-d’autre part par l’action concertée d’un certain nombre d’hormones agissant parfois de façon différente selon le tissu-cible.

1-Les principales voies et stratégies du métabolisme énergétique : résumé

    • Deux composés se trouvent à la croisée essentielle de l’ensemble des voies métaboliques : l’acétyl-CoA et le pyruvate. L’acétyl-CoA est le produit de dégradation commun de la plupart des combustibles métaboliques. Son groupe acétyle peut être oxydé en CO2 et HOH via le cycle de Krebs et les oxydations phosphorylantes, où être utilisé dans la synthèse des acides gras.
    • Le pyruvate est le produit de la glycolyse, de l’oxydation du lactate et de la dégradation de certains acides aminés. Il peut subir une dégradation oxydative et donner de l’acétylCoA, pour alimenter, soit le cycle de Krebs, soit être utilisé dans la synthèse des acides gras. Alternativement, il peut donner de l’oxaloacétate et rejoindre soit le cycle de Krebs, ou la néoglucogenèse via le PEP en court-circuitant ainsi une étape irréversible de la glycolyse. Le pyruvate est donc le précurseur de plusieurs acides aminés ainsi que du glucose.
    • Au-delà des phénomènes de compartimentation, les nombreuses séquences du métabolisme sont étroitement régulées
    • au niveau moléculaire, surtout par des effecteurs allostériques et par des modifications covalentes réversibles phosphorylation/déphosphorylation ;
    • au niveau intercellulaire par le jeu précis des régulations hormonales et enfin au niveau intertissulaire par le phénomène de la spécialisation d’organe.

2-Bases fondamentales du métabolisme tissulaire

– Compartimentation (tableau 1): Les voies métaboliques s’effectuent dans des compartiments précis

-Les voies métaboliques sont le siège derégulations (substrat, produit finalouallostérie,hormones, modificationspost-traductionnelles,)

– les carrefours métaboliques sont des sites d’interconnexion qui permettent de synchroniser les voies métaboliques en fonction des conditions de l’environnement (Voir figures 1, 2 et 3).

Tableau I : Spécificité organique des voies métaboliques

3-Fonctions du métabolisme tissulaire

– Transformer les aliments en molécules simples utilisables par les cellules : polysaccharides en sucres simples, protéines en acides aminés, les lipides en acides gras et glycérol.

– Récupérer l’énergie contenue dans les sucres simples, les acides aminés, les acides gras. ATP libérée au cours de la glycolyse, catabolisme des acides aminés, β- oxydation, cycle de Krebs.

– Utiliser l’ATP en la dépensant pour assurer des fonctions vitales :

4-Le métabolisme tissu-spécifique : la spécialisation d’organe

-Chaque tissu et organe a une fonction spécialisée qui est reflétée par son anatomie et son activité métabolique. Il existe une véritable division du travail. Le muscle strié utilise le métabolisme énergétique pour produire le mouvement ; le tissu adipeux accumule et libère les graisses qui servent de combustibles à tout l’organisme. Le cerveau dépense de l’énergie uniquement pour engendrer des signaux électriques ; et enfin le foie exerce un rôle central et prédominant dans le traitement et la distribution des nutriments à tout l’organisme, par l’intermédiaire de la circulation sanguine.

A-Rôle du foie

-C’est le principal centre de triage et de régulation métabolique de l’organisme. Il peut assurer ce rôle unique car tous les nutriments (oses, acides aminés, à l’exception des acides gras) sont transportés via la veine porte vers le foie.

Pour cela, il prend ou libère du glucose selon les besoins énergétiques et la concentration sanguine en hormones régulatrices : glucagon, adrénaline, insuline. Les hépatocytes sont librement perméables au glucose. En période post-prandiale où la glycémie monte à 7 mM environ, c’est la glucokinase qui assure la phosphorylation en glucose-6-P. La destinée du Glc-6-P varie selon les besoins métaboliques de l’organisme.

  1. distribution de glucose libre aux tissus par action spécifique de la Glucose-6-phosphatase hépatique (rôle essentiel de maintien de la glycémie), lorsque la quantité de glucose-6-P est limitée.
  2. mise en réserve sous forme de glycogène hépatique lorsque la demande en glucose est faible.
  3. transformation du glucose-6-P en excès via la glycolyse en acétyl-CoA puis en acides gras.
  4. substrat de la voie des pentoses-phosphate pour la synthèse des acides gras, du cholestérol et des nucléotides.
  5. production d’énergie via la glycolyse, le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative (voie mineure dans le foie).

Les acides gras, composants des lipides, entrant dans les hépatocytes ont plusieurs destinées possibles. a) Dans les circonstances normales, ce sont les principaux substrats énergétiques du foie. Sous l’effet de la béta-oxydation et de leur conversion en acétyl-CoA, puis de la phosphorylation oxydative consommant le NADH2 produit, ils permettent la production d’ATP.

  1. L’excés d’acétyl-CoA dont le foie n’a pas besoin immédiatement est converti en corps cétoniques qui sont acheminés vers les tissus périphériques pour alimenter le cycle de Krebs. Les corps cétoniques peuvent être considérés comme une forme de transport des groupes acétyle. Ils fournissent une partie importante de l’énergie nécessaire à certains tissus (30% dans le cœur et 70% dans le cerveau) lors d’un jeûne prolongé.
  2. Si la demande de combustible est faible, les acides gras sont utilisés à la synthèse de triglycérides qui passent dans le sang sous forme de VLDL. d) Une partie de l’acétyl-CoA est utilisé pour la synthèse de cholestérol, nécessaire à la biogénèse des membranes et à la synthèse des stéroïdes. e) Le foie peut aussi se comporter en un distributeur d’acides gras, en les libérant à l’état libre, dans le plasma où véhiculés par liaison à la sérum-albumine, ils seront captés par les tissus utilisateurs.

Les acides aminés entrant dans le foie peuvent suivre plusieurs destinées métaboliques. a) ils servent de précurseurs à la biosynthèse des protéines hépatiques.

  1. ils peuvent quitter le foie et être distribués aux tissus périphériques, pour la biosynthèse protéique.
  2. certains sont les précurseurs de la biosynthèse de composés spécifiques : nucléotides, hormones, autres composés azotés.
  3. Les acides aminés non concernés par les destinées précédentes, ou en cas d’apport excessif d’acides aminés au foie, sont désaminés et dégradés surtout en acétyl-CoA et en intermédiaires du cycle de Krebs. Ces intermédiaires permettent ainsi d’alimenter la néoglucogenèse (essentiellement l’alanine). L’un des avantages de ce cycle dénommé cycle glucose/alanine, est de produire facilement du glucose entre les repas par une faible dégradation des protéines musculaires, et ainsi d’aplanir les fluctuations du glucose sanguin entre les repas. L’ammoniaque libéré par la dégradation de ces acides aminés est converti par le foie en urée.

B-Rôle du cerveau.

C’est un organe particulier dont la consommation énergétique est très régulière, même lors d’un effort intellectuel intense ou lors du sommeil. 50% de l’énergie consommée est utilisée pour le fonctionnement de la Na/K ATPase neuronale qui maintient le potentiel de membrane. Il contient peu de protéines et très peu de glycogène, et est donc directement dépendant de l’apport en glucose par le foie. Le glucose est donc le substrat énergétique préférentiel du cerveau. En cas de jeûne prolongé, il peut utiliser les corps cétoniques comme substrat énergétique. Cette utilisation dépend d’une adaptation progressive permettant aux enzymes d’utilisation des corps cétoniques d’être exprimés dans le cerveau. (Après 3 jours de jeûne, 30% de l’énergie du cerveau vient des corps cétoniques, mais ceux-ci représentent 80% de l’apport énergétique après 40 jours de jeûne). Dans ce cas, le foie dégrade lentement les réserves de triglycérides en acétyl-CoA et en corps cétoniques, ce qui lui permet d’alimenter le cerveau en épargnant une dégradation trop importante des protéines musculaires en acides aminés substrats de la néoglucogenèse.

C-Rôle du muscle strié.

-Le métabolisme dans le muscle strié est essentiellement spécialisé pour produire de l’ATP comme source d’énergie directement utilisable à la contraction. Ils doivent en plus s’adapter à une demande énergétique qui peut être intense. En fonction de l’importance de l’activité musculaire, les muscles peuvent consommer des corps cétoniques, des acides gras ou du glucose.

-Dans le muscle au repos, les combustibles sont surtout les acides gras provenant du tissu adipeux et les corps cétoniques du foie. Au cours d’une activité musculaire modéré, le muscle utilise aussi le glucose sanguin.

-Le muscle ne peut assurer la néoglucogenèse et il ne possède donc pas de système de régulation de ce processus. D’autre part, il est insensible au glucagon. Par contre il est sensible à l’adrénaline, qui va contrôler l’équilibre glycogénogénèse/glycogénolyse.

    • Adaptation métabolique à l’effort intense.

-Lors du démarrage d’une activité musculaire soutenue, l’adrénaline déclenche une activation rapide de la glycogénolyse qui s’accompagne d’une activation concomitante de la glycolyse. Comme le muscle ne possède pas de glucose-6-phosphatase, il ne peut exporter son glucose et celui-ci est complètement utilisé pour la production d’énergie in situ. Le muscle contient environ 2% de glycogène pour assurer l’alimentation de la glycolyse (ce qui représente environ 150g pour un homme de 70 Kg).

-Les sources directes d’ATP du muscle sont en effet rapidement épuisées lors d’un exercice : le stock d’ATP est épuisé en 1 à 2 secondes. Cependant la créatine-kinase permet la régénération d’ATP, ce qui permet d’alimenter un effort intense en ATP pendant environ 6 secondes. Cela est bien sur insuffisant et le mécanisme principal réside en l’activation (environ 1000 fois du flux net global de la glycolyse musculaire). 250 g de glycogène (somme des sources hépatiques et musculaires) peuvent fournir environ 1,5 mole de glucose soit environ 3 moles d’ATP qui seront consommées en 20 à 30 secondes, si la seule source d’ATP est fournie par la glycolyse anaérobie !

-L’adaptation à l’effort nécessite, si cet effort continue, une coopération inter-tissulaire qui met en jeu le foie via le cycle des Cori. En effet lors d’un effort intense, l’activation très importante de la glycolyse ne permet pas au flux important de pyruvate d’être oxydé complètement via le cycle de Krebs et les oxydations phosphorylantes. Une très grande partie du glucose est donc dégradé en lactate (glycolyse anaérobie voir figure). Le muscle -compense le faible rendement de la glycolyse anaérobie par son flux extrêmement rapide

-Le lactate produit est exporté au foie qui le réoxyde en pyruvate et entre dans la voie de la néoglucogenèse pour produire du glucose. La glycolyse anaérobie a ses limites. Lors de la sensation d’épuisement qui suit la poursuite d’un effort musculaire maximal, celui-ci n’est pas dû à l’effondrement du glycogène musculaire, mais à un ralentissement du flux de la glycolyse par diminution du pH (en effet la glycolyse anaérobie s’accompagne d’une accumulation de protons qui n’a pas le temps d’être réoxydée dans les mitochondries du fait des conditions anaérobies). En dessous de pH 6,50 il se produit une inhibition de la PFK-1 et une baisse d’efficacité de l’activité ATPase du complexe actine-myosine, protégeant ainsi le muscle d’un épuisement total en ATP et d’un risque de crise de myolyse.

    • Adaptation métabolique à l’effort prolongé.

-L’effort prolongé se déroulera en dessous des capacités maximales du rythme des contractions musculaires et si l’apport en oxygène est suffisant permettra un équilibre entre la récupération de glucose par le muscle (cycle des Cori voir figure) et l’activation de la glycolyse aérobie. Comment expliquer qu’un emballement excessif de la glycolyse soit évité dans le muscle ?

-C’est la PFK-2, enzyme essentiel dans la régulation de ces processus qui joue ce rôle et explique par la diversité de ses isoformes la régulation différente de la glycolyse/glycogénolyse dans les différents tissus.

-Le foie et le muscle coopèrent activement lors de l’adaptation à l’effort prolongé. Le foie sollicité par le besoin en glucose du muscle active sa glycogénolyse via l’action du glucagon. D’autre part le Fructose-2,6-BisP est l’activateur le plus puissant de la PFK-1 ; ce métabolite régulateur étant produit par la PFK-2.

-La PFK-2 du foie dont la phosphorylation activée par la cascade initiée par le glucagon active l’activité F-2,6-BisPase et inhibe l’activité PFK-2. Ceci diminue considérablement la concentration en Fructose-2,6-BisPhosphate. La PFK-1 est donc très peu active et la glycogénolyse activée dans le foie ne s’accompagne pas d’une activation de la glycolyse.

-Dans le muscle strié, l’isoenzyme est différente (forme M) et celle-ci est indépendante de toute phosphorylation. Ce processus permet ainsi d’éviter un épuisement en ATP et incite à limiter la glycolyse anaérobie. Dans le muscle strié, la glycolyse est surtout régulée par l’état métabolique de la cellule. La PFK-2 est activée par le substrat : Fructose-6-P. De ce fait la concentration en Fructose-2,6-Bis-Phosphate augmente et active à son maximum l’activité de la PFK-1, accélérant ainsi la glycolyse déjà activée par l‘augmentation de la concentration en AMP. Dans le muscle strié, la glycogénolyse s’accompagne donc obligatoirement d’une activation de la glycolyse.

Figure cycle des Cori

-Dans le muscle cardiaque, il existe une isoenzyme différent de la PFK-2. Ici la forme H de l’enzyme est régulée de façon opposée à celle du foie. La phosphorylation entraîne l’activation de la PFK-2 et l’inhibition de l’activité F-2,6-Bisphosphatase. Cela entraîne une forte augmentation de la concentration en Fructose-2,6-Bisphosphate et ainsi active puissamment la glycolyse qui se déroule quasi exclusivement en conditions aérobies dans le cœur.

D-Rôle du tissu adipeux.

-Le tissu adipeux n’est pas qu’un simple stockage passif de graisses. Il coopère avec le foie pour de nombreuses activités métaboliques. L’essentiel des acides gras arrivant au tissu adipeux proviennent du foie (via les VLDL), ou du tube digestif (via les chylomicrons), en particulier après un repas riche en graisses.

-Le glucose joue un rôle clé dans le métabolisme des adipocytes. En cas d’apport excessif en glucose, la glycolyse du tissu adipeux produit de l’acétyl-CoA utilisé alors pour la synthèse d’acides gras. Si l’apport de glucose est normal, il se forme du gycérol-3-P et les acides gras libérés par la lipolyse sont estérifiés en triglycérides. Si l’apport de glucose est insuffisant, la concentration adipocytaire en glycérol-3-P est insuffisante et les acides gras sont libérés dans la circulation. Quand apparaît un besoin énergétique, les adipocytes hydrolysent les triglycérides grâce à la lipase hormono-sensible. Leur degré de mobilisation (normalement de 3 à 5 jours) dépend en fait de la disponibilité en glycérol-3-P.

5-Rôle de la coopération tissulaire dans l’adaptation du métabolisme à l’alternance repas/jeûne.

A-La période alimentaire.

-Dans la période (1 à 3h) qui suit les repas, l’organisme constitue des réserves à partir des nutriments apportés au foie. La sécrétion importante d’insuline, stimule la constitution de ces réserves et favorise l’utilisation du glucose pour la production d’ATP.

-Réserves d’origine glucidique. A partir de l’apport en glucose alimentaire, le foie réalise surtout la mise en réserve de glucose sous forme de glycogène (glycogénogénèse).

-En l’absence de demande énergétique immédiate, et lorsque les réserves en glycogène hépatiques sont saturées, le foie convertit le glucose via l’acétyl-CoA en acides gras et en triglycérides, qu’il exporte via les VLDL.

-Réserves d’origine lipidique. Les acides gras d’origine alimentaire, véhiculés par les chylomicrons ont deux destinées possibles : soit ils sont captés directement par les tissus périphériques et surtout le tissu adipeux via la lipoprotéine-lipase et stockés en triglycérides ; – soit de manière indirecte, par le foie. Les acides gras captés par le foie sont exportés sous forme de triglycérides contenus dans les VLDL et distribués aux tissus périphériques où les triglycérides seront stockés.

-Réserves d’origine protéique. Les acides aminés provenant de la digestion des protéines alimentaires sont distribués à tous les tissus qui en ont besoin pour le renouvellement des protéines endogènes. Les muscles constituant la réserve la plus importante de protéines peuvent être sollicités en cas de pénurie d’acides aminés. Le foie participe à cette synthèse protéique mais il assure surtout la dégradation des acides aminés sanguins en excès (lipogenèse ou en cas de besoin en énergie : néoglucogenèse, cétogenèse et uréogenèse).

    • Période alimentaire et relations inter-tissulaires.

-La période alimentaire caractérisée par une élévation du rapport insuline/glucagon, stimule la constitution des réserves et permet à tous les tissus d’utiliser le glucose pour la synthèse d’ATP (glycolyse aérobie). Seuls les muscles et les hématies utilisent la glycolyse anaérobie et produisent du Lactate. Les échanges énergétiques inter-tissulaires sont limités au transfert des triglycérides, sous forme de VLDL du foie vers les tissus périphériques, notamment le tissu adipeux et le myocarde.

-Sous l’influence de l’insuline, le transport, la captation du glucose et la synthèse de glycogène sont stimulés dans le muscle. Le muscle cardiaque, consommateur régulier d’énergie, utilise aussi les acides gras véhiculés par les chylomicrons et les VLDL. L’insuline stimule également la lipogenèse et contribue au stockage des acides gras provenant de l’hydrolyse des chylomicrons et des VLDL.

B-La période de jeûne.

-En situation de jeûne, l’organisme consomme ses réserves, pour fournir l’énergie indispensable à l’organisme. Pendant cette période, l’augmentation du rapport glucagon/insuline par le pancréas stimule très vite la mobilisation des réserves.

-Dés que l’apport alimentaire en glucose diminue, le foie dégrade le glycogène, produit du glucose et l’exporte dans le sang. (Les muscles qui hydrolysent le glycogène utilisent le glucose produit, uniquement pour leurs propres besoins lors de l’effort, car ils ne peuvent libérer de glucose !).

-Cette production de glucose d’origine hépatique est indispensable pour les tissus gluco- dépendants comme les hématies et le cerveau. La réserve de glycogène hépatique étant limitée (environ 100 grammes mobilisables soit l’équivalent de 400 Kcalories), le foie doit activer rapidement la voie de néoglucogenèse. Pour cela, il utilise le lactate produit par les hématies et les muscles, où à partir du glycérol provenant de la lipolyse.

-Les triglycérides représentent une réserve d’énergie importante mais ne peuvent être convertis en glucose. Les acides gras et le glycérol libérés par la lipolyse du tissu adipeux sont captés par le foie, qui les oxyde en acétyl-CoA, et utilise le glycérol pour la néoglucogenèse. L’oxydation des acides gras par le foie fournit l’ATP nécessaire pour inhiber la glycolyse et stimuler ainsi la néoglucogenèse.

-Si le jeûne se prolonge, le foie produit progressivement des corps cétoniques à partir de l’acétyl-CoA libéré par la lipolyse. Ces corps cétoniques peuvent ainsi se substituer au glucose en apportant une source d’énergie utilisable par les tissus gluco-dépendants.

-Les muscles au repos épargnent leur glycogène en consommant des acides gras et peuvent également rapidement utiliser les corps cétoniques synthétisés par le foie.

-En cas de besoin énergétique insatisfaits, les muscles peuvent contribuer à alimenter la néoglucogenèse hépatique. Pour cela, la protéolyse musculaire est stimulée, libérant des acides aminés capables de générer des atomes de carbone nécessaires à la conversion en corps cétoniques ou des acides aminés gluco-formateurs c’est-à-dire substrats de la néoglucogenèse.

    • Période de jeûne et relations inter-tissulaires.

-Cette période qui imposent une étroite concertation métabolique entre le foie, les muscles et le tissu adipeux, assure dans un ordre commandé par l’homéostasie énergétique de l’organisme :

    • maintenir une glycémie suffisante pour alimenter le cerveau
    • mobiliser les acides gras pour apporter de l’énergie aux autres tissus.
    • Prévoir assez vite la synthèse de corps cétoniques pour assurer un combustible relais du glucose.
    • Préserver au maximum la protéolyse musculaire.

6-Conclusion

La coopération inter-tissulaire varie selon le besoin énergétique global de l’organisme. Si un besoin imminent (effort musculaire) est exigé, le foie doit jouer un rôle coordonnateur important pour à la fois respecter le métabolisme des organes nobles (alimenter en permanence le cerveau en glucose, et assurer un métabolisme aérobie efficace dans le cœur), puiser des réserves là où elles sont disponibles (coopération foie – tissu adipeux) ; et intégrer un certain nombre de signaux. Enfin, en fonction du rythme de la prise alimentaire, le foie doit adapter son activité et gérer la production de glucose tout en diversifiant et en utilisant au mieux les réserves disponibles de tout l’organisme.

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