Communication intercellulaire :

I-Introduction :

L’organisme multicellulaire est à diverses fonctions (métabolisme, défense, croissance, différenciation, reproduction…). Il y a un processus de communication entre les cellules dans le but de coordonner les différentes activités de l’organisme. La communication cellulaire peut être définie de la manière suivante : ce sont des signaux moléculaires (ou messagers) émis par une cellule (dite émettrice) et reconnus par une autre cellule (dite réceptrice, sachant que la cellule émettrice peut être également la cellule réceptrice). Voici comment le signal est transmis :

-Production du signal→ Transmission du signal→ Réception→ Interprétation→ Effet biologique

.                     Cellule émettrice                             /                         Cellule cible ou réceptrice

II-Les divers modes de communication intercellulaire :

Selon la provenance du ligand/ la cellule cible/ la distance entre les 2.

• • Signalisation endocrine : la cellule émettrice de l’information, distante de la cellule réceptrice, émet un signal dont la transmission se fait par l’intermédiaire d’une hormone acheminée par le système circulatoire. Ex : l’insuline, le glucagon, la LH, FSH…
  • Signalisation paracrine : la cellule réceptrice, voisine de la cellule émettrice, reçoit le signal émis par cette dernière. Ex : l’acétylcholine, le GABA…
  • Signalisation autocrine : les cellules peuvent envoyer des signaux à elles-mêmes en excrétant dans le milieu intercellulaire, des molécules qui se fixent sur ses propres récepteurs. Exemples : les eicosanoïdes, les interleukines…
  • Signalisation synaptique : le signal est délivré dans la fente synaptique.

III-Les molécules de signalisation intercellulaire :

Les molécules de signalisation sont des ligands qui transmettent des signaux à une cellule en se fixant soit sur des récepteurs de la MP, soit sur des récepteurs intracellulaires (dans ce cas, ils diffusent à travers la MP). Ces ligands sont extrêmement nombreux : ils comprennent tout un ensemble de molécules informatives qui vont des gaz aux protéines en passant par les lipides. Il existe, en fonction de leur capacité à diffuser à travers la MP ,2 grands groupes de molécules de signalisation :

1-Molécules informatives hydrophiles : Elles sont hydrosolubles. L’imperméabilité de la MP aux molécules informatives hydrophiles entraîne la mise en œuvre d’un processus qui comprend la reconnaissance du ligand (la molécule est reconnue par le récepteur qui possède un site de fixation dont la forme est complémentaire de celle de la molécule informative. La fixation provoque l’activation du récepteur) et la transduction (mécanisme de transfert d’informations qui assure le passage du signal extracellulaire à travers la MP, sans le passage de la molécule qui transporte le signal, afin d’activer les voies biochimiques intracellulaires qui produisent une réponse de la cellule stimulée).

• • Neurotransmetteurs : ce sont des molécules qui assurent la transmission de l’influx nerveux, d’un neurone à un autre ou d’un neurone à une cellule non nerveuse. Exemples : Acétylcholine, noradrénaline, sérotonine, dopamine…

• • Hormones peptidiques : les hormones peptidiques regroupent les hormones hypophysaires (vasopressine, par exemple), les hormones pancréatiques (insuline et glucagon), les hormones parathyroïdiennes, digestives…
  • Facteurs de croissance : ex→ PDGF, NGF…
  • Dérivés d’acides aminés : ex→ adrénaline, GABA…

2-Molécules informatives hydrophobes : Les molécules informatives hydrophobes sont liposolubles : elles peuvent franchir facilement la MP par diffusion et se fixer sur les récepteurs intracellulaires.

• • • Hormones stéroïdiennes : les hormones stéroïdiennes constituent une classe d’hormones non polaires dérivant du cholestérol. Elles traversent la MP et agissent en se liant à leurs récepteurs situés dans le cytoplasme.
    • Hormone thyroïdienne : les hormones thyroïdiennes, la thyroxine (tétraiodothyronine) (T4) et la triiodothyronine (T3), sont des hormones produites par la glande thyroïde.
    • Eicosanoïdes : Les eicosanoïdes sont des molécules informatives synthétisées continuellement, à partir de l’acide arachidonique, par la MP des cellules des mammifères.
    • Oxyde nitrique : l’oxyde nitrique NO est un gaz instable, d’une demi-vie de quelques secondes, qui intervient comme molécule de signalisation paracrine des système nerveux, circulatoire et immunitaire.

R! Un même ligand est capable d’induire des réponses différentes d’une cellule ou d’un récepteur à l’autre.

IV-Les récepteurs de la MP : Il y a des :

• • Récepteurs membranaires (activés par les signaux hydrophiles/hydrosolubles).
  • Récepteurs intracellulaires (nucléaires ou cytoplasmiques sont activés par les signaux hydrophobes/liposolubles).

Les récepteurs membranaires sont des glycoprotéines transmembranaires (pour la majorité) à 3 régions :

• • Une région extracellulaire glycosylée reconnaissant et fixant la molécule.
  • Une région transmembranaire (hydrophobe) ancrée dans la MP.
  • Une région intracellulaire responsable des évènements biochimiques.

1-Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) :

a-Structure : Ce sont des glycoprotéines transmembranaires caractérisées par une structure commune de 7 hélices hydrophobes transmembranaires, connectées par 3 boucles extracellulaires et 3 boucles intracellulaires. Le domaine N-terminal orienté du côté extracellulaire présente le site de fixation du signal et il est de longueur variable. Le domaine C-terminal intracellulaire interagit avec la protéine G. Ces récepteurs sont connectés à des protéines hétérotrimériques appelées protéines G trimériques. À l’état inactif, les protéines G trimériques sont situtées dans le cytoplasme sous-membranaire. Elles se composent de 3 sous-unités différentes (α; β; γ). La sous-unité α (Gα) est associée au GDP (guanosine diphosphate).

b-Mécanisme d’action : Schématiquement, tous les GPCRS agissent selon le même schéma :

1. 1. La fixation d’un ligand (1er messager) sur le récepteur provoque un changement de conformation.
   2. L’activation du récepteur stimule la libération du GDP qui est remplacé par un GTP. Le complexe, formé par le récepteur, le dimère βγ et la sous-unité Gα – GTP se dissocie.
   3. La Gα – GTP libérée s’associe à un 1er effecteur, par exemple l’adénylcyclase (AC).
   4. L’activation du 1er effecteur déclenche la production d’un second messager (L’AMPc dans le cas de l’adénylcyclase), qui provoque l’activation d’un second effecteur (PKA, protéine kinase A, dans notre cas).
   5. S’en suit une cascade de réactions enzymatiques permettant d’activer divers effecteurs.
   6. La réponse cellulaire dépendra tu type cellulaire et du ligand qui s’y est fixé.

L’activation des GPCRs se fait selon 2 voies : Voie adényl- cyclase (AC)./ Voie phospholipase C (PLC).

2-Les récepteurs enzymes catalytiques : Les récepteurs-enzymes sont des récepteurs qui, lorsqu’ils sont activés par la fixation d’un ligand, par exemple un facteur de croissance (PDGF, NGD, EGF…) ou des hormones comme l’insuline développent une activité enzymatique.

1. 1. Structure des récepteurs à activité tyrosine kinase (TKR) : Les TKR représentent la famille la plus importante des récepteurs liés aux enzymes. Ils interviennent principalement dès le contrôle de la croissance et de la différenciation des cellules. Ce sont tous des récepteurs transmembranaires monomérique exception faite pour l’insuline qui est un hétérodimère associé par pont disulfure donc tétramérique. Chaque monomère de TKR possède un seul segment intramembranaire sous la forme d’une hélice α. Ils sont dotés d’une extrémité extracellulaire réceptrice du ligand et une extrémité intracellulaire ayant une activité catalytique. Certains de ces récepteurs agissent comme des enzymes (le récepteur est lui-même une protéine kinase), d’autres sont couplés à des enzymes, à des protéines kinases. En fonction de la nature de l’activité enzymatique, on distingue les récepteurs à activité tyrosine kinase, sérine/thréonine kinase, guanylate-cyclase…
   2. Structure du récepteur de l’insuline : Le récepteur de l’insuline est une protéine enzymatique tyrosine kinase. Il s’agit d’un dimère stable, formé par 2 chaînes α qui portent les sites de fixation extracellulaire de 2 molécules d’insuline et 2 chaînes β qui traversent la MP et portent du coté intracellulaire des domaines à activité tyrosine-kinase (sites d’autophosphorylations).
   3. Mécanisme d’activation du récepteur de l’insuline : La sécrétion de l’insuline par les cellules des îlots de LANGERHANS pancréatiques est déclenchée par une augmentation de la glycémie. De nombreuses cellules et, en particulier les hépatocytes, les adipocytes et les cellules musculaires, possèdent des récepteurs de l’insuline.
      1. L’insuline se fixe sur les 2 chaines α du récepteur, cette fixation déclenche l’activité tyrosine kinase des sous-unités β.
      2. Le récepteur TKR activé assure la phosphorylation croisé des domaines kinases cytosoliques de ses sous unités β. Cela induit l’endocytose du complexe ligand-récepteur.
      3. Dans le cytoplasme les domaines tyrosines kinases phosphorylent et activent une protéine IRS sur de multiples tyrosines.
      4. Le système effecteur est activé en cascade.
      5. Les effecteurs interviennent pour assurer :

-La captation des molécules de glucose grâce à la mobilisation des vésicules à GLUT4 vers la MP.

-L’activation des enzymes de synthèse du glycogène.

-Le complexe ligand-récepteur fusionne avec un endosome précoce puis un endosome tardif. Les récepteurs de l’insuline sont recyclés et l’insuline est dégradée dans un lysosome.

3-Récepteurs canaux ioniques ligands dépendants : Il s’agit de la classe des récepteurs ionotropes, dont les membres s’ouvrent en présence d’un ligand. Ces canaux participent à la construction de

la synapse chimique.

a-Structure : Ce sont des pentamères et chaque monomère comporte 4 domaines membranaires.

• L’ouverture du canal après fixation du ligand externe permet le passage soir des ions Na+ (Ach) ou ions Cl- (GABA).
• Le ligand peut-être externe (neurotransmetteurs comme l’acétylcholine et le GABA) ou interne (messagers secondaires/protéine G).

b-Mécanisme d’activation : (ex : récepteur nicotinique de l’Ach au niveau de la plaque motrice) Suite à un afflux nerveux (dépolarisation de la membrane pré synaptique), il y a libération de l’Ach dans la fente synaptique. La fixation de l’Ach à son récepteur nicotinique post synaptique (cellule musculaire striée), modifie la conformation du récepteur par transition allostérique ce qui entraine l’ouverture des canaux ioniques pour permettre le passage des ions Na+ conduisant à une dépolarisation locale de la membrane post synaptique. Ceci active des canaux Na+ voltage- dépendants dont l’ouverture entraine l’entrée d’ions Na+ supplémentaires. Cette dépolarisation se

propage en potentiel d’action à la totalité de la surface membranaire puis aux fibres contractiles grâce aux tubules T ce qui se traduit par la contraction musculaire.